用DFT//GFN2-xTB 混合方法自定义力场参数

摘要：为了在分子动力学（MD）或自由能微扰（FEP）计算中获得准确可靠的小分子热力学性质，需要在默认力场参数化之外改进分子的分子描述。在本文中，我们介绍了如何在Flare™的工作流中使用密度泛函理论（DFT）和扩展的半经验紧束缚模型（GFN2-xTB）的量子力学（QM）混合方法来计算感兴趣配体的自定义力场参数。

作者：Oliver Hills/29 June 2023
编译：肖高铿

自定义力场参数以改进配体相空间的采样

FEP和MD计算需要参数良好的力场来描述体系的成键与非键势。在Flare中进行此类计算时，使用Open力场（Open Force Field，OpenFF）来描述这些势。然而，当我们对在OpenFF参数化的训练集中未包含或未充分表示的新分子进行建模时会发生什么？在这些情况下，由于可用的扭转势能参数数量有限，这降低了OpenFF可迁移性，抑制了对蛋白质结合至关重要的关键小分子相空间的可及性。扭转参数对于真实地描述小分子的构象分布至关重要。

联合使用GFN2-xTB与DFT来快速、精确地生成力场参数

在 Flare 中，可以组合使用从头计算 (DFT) 和半经验量子力学 (GFN2-xTB) 方法为所研究分子的所有扭转角生成自定义力场参数（图 1）。

图1. 使用DFT//GFN2-xTB自定义力场参数的分子动力学模拟实验

自定义力场参数化计算首先使用基于Wiberg键级 (Wiberg Bond Order ，WBO) 的碎片化法对分子的每个可旋转键进行碎片化操作，同时保留键周围的电子环境¹。WBO的变化意味着感兴趣可旋转键周围分子官能团发生变化，因此母体（分子）被分裂成尽可能小的实体，直到可旋转键的WBO不再保持不变。此时，母体分子不能继续碎裂得更小，因为这将改变可旋转键周围的电子环境，并且获得的碎片将进行扭转角扫描。该方法确保计算速度至少提高4-12倍，且不会对扭转势能分布的可表示性产生负面影响。

在半经验GFN2-xTB理论水平，采用波前传播（wavefront propagation）以15°步长对每个碎片执行扭转势能扫描。在混合 DFT//GFN2-xTB工作流中，对每个旋转异构体几何结构进行了额外的B3LYP-D3BJ/DZVP单点能计算，以进一步提高扭转角势能面的准确性。 DFT泛函与基组的这种搭配组合是因为它可以平衡计算效率并准确重现使用更高级别量子力学计算（例如耦合簇，CC)）计算的中性、带正电和带负电分子的构象能^2–4。

对DFT//GFN2-xTB混合方法的彻底验证是在550多个小分子的数据集上进行的，涵盖了非常广泛的不同化学物质以及 -2、-1、+1 和中性电荷状态。对于其中的任意一个小分子，对其每个可旋转键使用完整的QM扭转角扫描计算扭转角势能分布，即，在B3LYP-D3BJ/DZVP理论水平计算完整母体分子上的扭转角势，而没有碎片化操作。如上所述，使用这种量子力学方法进行的完整QM扭转角扫描可以重现CC 计算的扭转角势，因此可以很好地近似真实的基态分子扭转角势。验证表明，相对于使用完整的QM扭转角扫描计算的参考势能面，混合方法计算的扭转角势能面在1.08 kcal/mol 以内。

该验证研究展示了DFT//GFN2-xTB混合工作流相对于单独使用GFN2-xTB如何提高了计算扭转角势能面的准确性，并重现了更昂贵的完整QM方法的计算结果（图 2）。

图2. 相对于单独的GFN2-xTB（蓝色），DFT//GFN2-xTB（绿色）极大地改善了扭转角势能分布，并且可以重现在全QM水平（红色）下预测的分布。对于所描绘的片段（左），星号表示形成以 15° 间隔扫描的二面角的四个原子。

DFT B3LYP-D3BJ/DZVP单点能计算不会产生大量额外的计算开销成本，仅将GFN2-xTB自定义参数化工作流延长了几分钟。与对每个可旋转键执行完整的QM扭转角扫描相比，这种混合方法为获得准确的配体扭转角势能面提供了更具吸引力的选择。

结论

在本文中，我们讨论了Flare的混合DFT//GFN2-xTB工作流如何为新分子的自定义力场参数化生成准确的扭转势能面。这种新方法有可能提高任何新分子充分探索其构象空间的能力，从而提高MD和FEP实验的准确性。

文献

Wiberg, K. B. Application of the Pople-Santry-Segal CNDO Method to the Cyclopropylcarbinyl and Cyclobutyl Cation and to Bicyclobutane. Tetrahedron 1968, 24 (3), 1083–1096. https://doi.org/10.1016/0040-4020(68)88057-3.
Kesharwani, M. K.; Karton, A.; Martin, J. M. L. Benchmark Ab Initio Conformational Energies for the Proteinogenic Amino Acids through Explicitly Correlated Methods. Assessment of Density Functional Methods. J. Chem. Theory Comput. 2016, 12 (1), 444–454. https://doi.org/10.1021/acs.jctc.5b01066.
Qiu, Y.; Smith, D. G. A.; Boothroyd, S.; Jang, H.; Hahn, D. F.; Wagner, J.; Bannan, C. C.; Gokey, T.; Lim, V. T.; Stern, C. D.; Rizzi, A.; Tjanaka, B.; Tresadern, G.; Lucas, X.; Shirts, M. R.; Gilson, M. K.; Chodera, J. D.; Bayly, C. I.; Mobley, D. L.; Wang, L.-P. Development and Benchmarking of Open Force Field v1.0.0—the Parsley Small-Molecule Force Field. J. Chem. Theory Comput. 2021, 17 (10), 6262–6280. https://doi.org/10.1021/acs.jctc.1c00571.
Řezáč, J.; Bím, D.; Gutten, O.; Rulíšek, L. Toward Accurate Conformational Energies of Smaller Peptides and Medium-Sized Macrocycles: MPCONF196 Benchmark Energy Data Set. J. Chem. Theory Comput. 2018, 14 (3), 1254–1266. https://doi.org/10.1021/acs.jctc.7b01074.