Flare V9先睹为快——前沿的科学、集成和可用性

摘要：Cresset的小分子药物发现CADD解决方案Flare V9即将发布，包含了新增与增强的科学和特性，包括完全集成Spark™——Cresset的生物等排体替换解决方案、根据动力学轨迹系综的MM/GBSA用于结合亲和力预测、同源建模、分子动力学模拟和Flare FEP计算新增了功能，此外还新增了许多其他功能。

Cresset的小分子药物发现CADD解决方案Flare的春季发布包含了新增与增强的科学和特性，包括完全集成Spark™——Cresset的生物等排体替换解决方案、根据动力学轨迹系综的MM/GBSA用于结合亲和力预测、同源建模、分子动力学模拟和Flare FEP计算新增了功能，此外还新增了许多其他功能。

本文可以让您深入了解Flare V9中的一些新功能。在6月18、19日举行的Cresset用户会则是了解Cresset最新发展的最佳方式，包括Flare、Spark、Ignite™以及受邀的客户演示，我鼓励您尽早注册。

Spark整合进入Flare

我们的客户说Spark是他们使用过的最好的骨架跃迁软件。Spark因其产生巨大的效果和使用的简单性而深受药物化学和计算化学家的喜爱。Cresset仍在积极开发中，我们最近发布了一个新的Spark V10.7.1版本以支持靶向蛋白降解剂和分子胶的连接臂设计。

我们还能做些什么来使它变得更好？在Flare中使用Spark是一种直观地方式，因此您可以从其出色的结果与Flare集成优势中获益，例如：

精确的实验准备（起始配体、水、受体蛋白），特别适用于高级实验，如配体生长和连接、水置换、对接生长
广泛的优化和后处理方法，包括对接和打分、Cresset专有的基于配体的叠合、静电互补™、MM/GBSA和Flare FEP，用于预测结合亲和力
成熟的API，作为Flare Python API的一部分
基于配体和基于结构方法之间的充分协同作用

这种整合并非没有挑战。一方面，我们希望让Spark用户能够访问Flare可以提供的各种方法和功能。另一方面，我们希望保留Spark的易用性，用户普遍认为这是它的独特功能之一。

结果是一个为期两年的项目，在此期间，我们小心地将Spark向导（这是Spark最小学习曲线的关键）、用于创建和更新Spark片段数据库的用户友好界面以及聚类算法转移到专用选项卡中，如图1所示。

图1. Flare的Spark选项卡

这些向导是Spark向导的精简版本，以图2的“Scaffold Hopping or R-group replacement”向导为例，在第一个面板（图2-左）中，圈出要替换的分子母核。在第二个面板（图2–中间）中，使用连接点选择器（红色框）在不同的连接点之间切换，并设置允许的原子类型。重新设计的“参比分子和蛋白”面板（图2-右）使您能够选择任何想要用于指导骨架跃迁实验的参比分子（这些分子可以与起始分子起相同的作用，也可以起不同的作用），以及是将蛋白用作排除体积还是用于对接。

图2. Flare的“骨架跃迁或R基团替换”向导

最后，在增强的“数据库选择和高级选项（Database selection & Advanced options）”面板中（图3），您可以选择要使用的数据库并开始搜索，为结果设置实验名称和角色，并选择是否从不同的Spark实验中删除重复的结果。

总的来说，只需点击4次，就可以开始骨架跃迁实验。

图3. 在增强的“数据库选择和高级选项”面板中，您可以定义实验名称（用于结果命名，也可以作为标记），定义用于保存结果的角色，并从保存到同一角色的不同Spark实验中删除重复的Spark结果。

在Flare中运行Spark实验的众多优点之一是，每个项目不再局限于一个起始分子、一种蛋白质、一组结果（实际上是一个Spark实验）。相反，您可以在同一个Flare项目中运行多个不同的实验，并在不同的角色中很好地组织结果。

此外，现在可以从Flare Python API访问所有Spark特性（图4）。这使得设置自定义工作流变得容易，例如运行Spark搜索并自动重新对接结果，或使用MM/GBSA自动对结果进行打分。命令行脚本也可以作为现有Spark命令行工具的替代品。

图4. 所有的Spark特性都可从Flare Python API获取

然而，最终选择权在你。如果你是Spark GUI的粉丝，欢迎你继续使用它：但如果你喜欢Flare功能丰富的GUI和Python API，Spark集成就是为你创建的。为了进一步提高生产效率，Flare和Spark使用相同的片段数据库和许可证文件，因此您可以在需要的时间和地点在这两种产品之间无缝切换。

准备生物分子用于进一步研究

对所研究的生物分子体系进行准确、仔细地准备是后续分子建模研究（从对接到Flare FEP计算）成功的关键因素。在这次发布的Flare中，我们引入了新的选项，使蛋白准备更加灵活和全面。

例如，图5所示的多聚体对称结构的链是糖基化的。如果需要，您可以在蛋白准备对话框中使用新的“去除翻译后修饰”选项来去除糖基化，并使用AMBER力场为动力学或Flare FEP实验准备蛋白。这一新选项将从相关残基中去除几种类型的翻译后修饰，包括糖基化、磷酸化、甲基化、乙酰化和氧化。

图5. 猪表面活性剂蛋白D的晶体结构PDB 6BBD，该蛋白质链被糖基化。左：在Flare中按下“Protein”选项卡中的“Create Biological Assemblies”按钮，可以重新创建biological assembly。右：去除翻译后修饰准备好的蛋白。

高级选项可以对蛋白准备进行额外的微调（图6）。新的选项可以控制蛋白质残基和/或配体和辅因子的质子化和互变异构状态的变化，以及Asn/Gln/His翻转（浅蓝色框）。当你想挑选你想要准备的残基（或配体/辅因子）时，例如在对精心制备的蛋白质结构进行单点突变后，“只修改选择的原子(Modify only picked atoms)”选项（深蓝色框）特别有用。

图6. 新的高级选项用于精确的蛋白准备

JupyterLab集成

如果您是Python的粉丝，并且喜欢使用Flare Python API，那么在Flare V9中，您可以启动并配置JupyterLab Notebook以使用Flare Python内核，该内核使Notebook能够与Flare交互和工作（图7）。您可以使用Notebook编写、保存和运行自己的脚本：如果您是新用户，那么Flare Cookbook是熟悉Flare Python API的有用起点。