Spark-骨架跃迁视频教程

摘要：有很多原因需要进行骨架跃迁计算：避开专利保护的分子骨架或侧链以获得自己的专利化合物；扩充专利保护范围；跟进新领域；设计新分子、突破原有化合物缺陷（比如原有化合物代谢不稳定）而保留活性。本教程以EGFR激酶抑制剂为例说明骨架跃迁的计算流程：演示了如何利用SPARK对选定的骨架进行生物等排替换，生成的化合物具有与原型化合物相似的形状与静电但是具有新的骨架，这种新骨架的化合物具有很高的概率保留有原型化合物的生物学活性。

肖高铿 2016/03/31

一. 背景

1. SPARK骨架跃迁可以解决的技术问题

有很多原因需要进行骨架跃迁计算：避开专利保护的分子骨架或侧链以获得自己的专利化合物；扩充专利保护范围；跟进新领域；设计新分子、突破原有化合物缺陷（比如原有化合物代谢不稳定）而保留活性。

2. SPARK进行骨架跃迁的技术原理

形状与静电是与配体与受体相互作用直接相关的两个分子性质，如果一个化合物与受体在形状与静电上互补，那么这个化合物就自然而然地成为该受体的配体。如果两个化合物在形状与静电上相似，那么这两个化合物可能可以结合到同一个蛋白的结合口袋。图1展示了化合物的3D结构（A）、形状(B)与静电(C)之间的关系。但是，静电场信息太丰富而计算量太大，因此我们采用场点(E)来代替静电场与形状场：将静电浓缩至其极值点来表示在空间中的分布。静电场点相似的化合物其静电相似。SPAKR通过比较分子形状、静电场点来比较化合物之间在形状与静电的相似性。
Spark教程：分子场点

图1. 分子形状与静电以及场点

静电场点与药效团概念很相似，但信息量要比药效团大，比如在药效团概念里苯环只是芳香性疏水中心，而在场点里，除了疏水性之外、还有电荷分布的信息。如图2所示，不同取代基的苯环，其静电场是不同的，尽管药效团描述一样。
SPARK：静电场

图2. 不同取代基苯环的静电场

SPARK就是利用形状与静电相似性进行骨架跃迁：将骨架替换，而保留形状与静电相似即可达到骨架替换而尽可能保留活性的目的。SPARK可以自动搜索数据库对起始化合物进行结构替换并生成新化合物、将新化合物与起始化合物进行2D相似性比较、分子形状与静电比较、油水分配系数、水溶性等类药性质计算，最后获得合成可行性高、类药性好的全新化合物。

3.SPAKR教程介绍

本教程以EGFR激酶抑制剂为例说明骨架跃迁的计算流程：演示了如何利用SPARK对选定的骨架进行生物等排替换，生成的化合物具有与原型化合物相似的形状与静电但是具有新的骨架，这种新骨架的化合物具有很高的概率保留有原型化合物的生物学活性。

4.SPARK案例

Tuyishime, M., et al. (2016). “Core chemotype diversification in the HIV-1 entry inhibitor class using field-based bioisosteric replacement.” Bioorg Med Chem Lett 26(1): 228-234. DOI:10.1016/j.bmcl.2015.10.080

Tuyishime, M., et al. (2014). “Discovery and optimization of novel small-molecule HIV-1 entry inhibitors using field-based virtual screening and bioisosteric replacement.” Bioorg Med Chem Lett 24(23): 5439-5445. DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.10.027 http://www.molcalx.com.cn/cresset_case_study_04