摘要：邀请请您参加2025年2月27日北京时间晚10：00的在线会议《用3D-QSAR主动学习FEP对药物化学生物电子等排体进行优先级排序》。通过一个人类醛糖还原酶（aldose reductase）的测试案例，展示了如何将Flare的三维定量构效关系（3D-QSAR）与FEP相对结合自由能计算结合到一个主动学习工作流中，以对Spark生成的500个生物电子等排体的分子库进行优先级排序。并证明了使用该工作流可以快速定位到结合亲和力最强的生物等排体替换，并且具有相对适中的计算成本。

日程

• 日期：2025年2月27日，周四
• 时间: 北京时间晚上10:00
• 时长: 45 分钟
• 形式：在线会议（免费）

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摘要

生物电子等排体替换是药物发现中用于优化候选分子活性和选择性的强大且流行的工具。选择正确的生物电子等排体并投入资源以用于合成及后续优化，是实现高效药物发现项目的关键。在这项回顾性研究中，我们使用了人醛糖还原酶抑制剂来展示一种主动学习工作流，用于从Spark¹生成的大量生物电子等排体替换候选池中的化合物进行优先级排序。此工作流结合了两种严格的计算方法：具有形状和静电描述符²的三维定量结构活性关系（3D-QSAR），以及在Flare¹中用于结合自由能计算的自由能微扰（FEP）。该工作流可以快速地定位结合亲和力最强的生物电子等排体替换，并且计算成本相对较低，仅处理了候选池的16%，使用的GPU时间比对所有候选化合物进行FEP计算所需的少了20%甚至更多。在排名前80的候选化合物中选择已知活性化合物的ROC-AUC值从0.64提高到了0.88，并且优选出的候选化合物富含高效的ALR2抑制剂，包括辉瑞公司开发的著名临床候选药物Zopolrestat^3,4。

图1. 主动学习工作流概览，包括起始分子（PF-cmp126，其中选定了R基团替换区域）和通过此工作流程识别出的最有效的先导化合物之一（Zopolrestat）。图中显示了分子的二维表示、三维分子静电势和场点（颜色代码：红色代表正电荷，蓝色代表负电荷，黄色代表形状，橙色代表疏水性）。

主讲人：Venkata Ramaswamy 博士

Venkat于2017年在意大利卡利亚里大学（University of Cagliari）完成了他的博士学位，作为玛丽·斯克ł多夫斯卡-居里学者参与了‘Translocation’项目。随后，他在加入Cresset之前担任过几个博士后职位。他的专业经验涵盖了应用各种分子建模和结构生物信息学技术来研究蛋白质结构-功能-动力学关系及蛋白质-配体相互作用，这些对于早期药物设计和发现至关重要。Venkat目前是Cresset的高级计算化学开发者，负责为基于配体和基于结构的软件解决方案开发和评估新的计算方法。

文献

1. Flare™, Cresset®, Litlington, Cambridgeshire, UK, https://www.cresset-group.com/software/flare/; Spark™. https://www.cresset-group.com/software/spark/
2. Cheeseright, T., et al., Molecular field extrema as descriptors of biological activity: definition and validation. J Chem Inf Model., 2006, 46, 2, 665-6 DOI: 10.1021/ci050357s.
3. Mylari, B.L., et al., Novel, potent aldose reductase inhibitors: 3,4-dihydro-4-oxo-3-[[5-(trifluoromethyl)-2-benzothiazolyl] methyl]-1-phthalazineacetic acid (zopolrestat) and congeners. J Med Chem., 1991, 34, 1, 108-1 DOI: 10.1021/jm00105a018.
4. Mylari, B.L., et al., Potent, orally active aldose reductase inhibitors related to zopolrestat: surrogates for benzothiazole side chain. J Med Chem., 1992, 35, 3, 457-4 DOI: 10.1021/jm00081a006.