摘要：Flare是Cresset基于结构与基于配体的药物设计平台，Flare V6即将在6月份发布。此次先睹为快介绍了两个药物化学科研人员感兴趣的新功能：2D相互作用图的生成与基于反应的组合库构建。
此次先睹为快让我们深入了解了即将发布的Flare™中的一些新功能，使得药物化学家能够在一个灵活的界面上为靶标设计新的配体、并进行优先性排序，无论该靶标是否有晶体结构信息。
2D相互作用图
当您在Flare中打开一个新的配体-蛋白复合物结构时，您通常会从探索配体如何与蛋白的活性位点相互作用开始。Flare V6中的新相互作用图功能提供了配体-蛋白相互作用2D图以补充3D视窗配体-蛋白接触可视化分析。
TLR7和TLR8的不当激活与红斑狼疮等几种自身免疫性疾病有关，化合物15是TLR7与TLR8的拮抗剂[1]。在这个漂亮的配体-蛋白复合物结构中（图 1，PDB 7R53），两个化合物15分子通过氢键、盐桥、芳香-芳香和疏水相互作用形成复杂网络与TRL8的活性位点相互作用，如图2所示。
图1. 化合物15与靶标TRL8(pdb 7r53)的复合物结构
您在图2左侧看到的复杂3D相互作用网络总结于右侧的2D相互作用图中。在相互作用图中，与配体相互作用的每个残基或水分子用一个彩色圆圈表示，并报告了残基三个字母代码和链号（例如，左上角的 PHE A494 或右下角的GLU B427）。
图2. 右侧显示的2D相互作用图很好地总结了化合物15与靶标TRL8 (PDB 7R53) 形成的配体-蛋白相互作用复杂网络。
相互作用图是可交互的，因此您可以选择要显示的接触类型（例如，在图2中未显示点疏水接触），同时单击图中的残基也会在 3D 窗口中选中它。
枚举化合物库或化合物阵列
Flare V6引入了基于RDKit的化合物库枚举方法[2]。该方法可从GUI直接创建中小型化合物库（最多约10K个分子），更大的库可通过保存到磁盘的方式来枚举。
在开始枚举化学库的时候，请加载试剂并从50多种常用合成化学反应的列表中选择所需的反应[3]，如图3所示。常见的反应包括形成单、双芳环、非芳环反应，以及C-C、 N|O|S-C键形成的反应等等。
图3. Flare中的库枚举包括50多种常见的化学合成反应
多步反应可以在合成路线中通过添加反应步骤来创建，选择先前反应的输出作为试剂之一。
您还可以创建和保存自己的反应。这些反应不必对应于真正的有机化学反应，但只能在计算机上工作，以方便地将复杂的合成化学路线凝练为更简单（也许不切实际）的反应。通过这种方式，您可以快速地生成一个化合物库，然后可以对其进一步分析与优先性排序，选择出您将要实际合成的化合物。这也可以在枚举化合物的期间通过设置可选的物化性质与子结构过滤器来完成，以使得结果聚焦于在所需的理化空间上。
如图4所示，我选择了Suzuki反应，使一组取自eMolecules砌块数据库[4]的5,230个硼酸与PDB 4ZLZ中配体噌啉（cinnoline）骨架反应。这个反应模仿了之前用于合成布鲁顿酪氨酸激酶吲哚和吲唑抑制剂的合成方法[5]。通过应用适当的MW和亲脂性 (SlogP)截断值对化合物库进行过滤，可得到仅含双环取代的噌啉衍生物。
图4. 可以在枚举实验期间应用物理化学和子结构过滤器，以使结果聚焦于所需的物化空间。
这个小型库的枚举速度非常快，在笔记本电脑上只需几分钟，生成了 317个新化合物。可以使用Flare的许多方法进行进一步的分析和优先性排序，例如对接打分、基于配体的相似性打分或多参数打分。
文献
- C. Betschart et. al., Structure-Based Optimization of a Fragment-like TLR8 Binding Screening Hit to an In Vivo Efficacious TLR7/8 Antagonist. ACS Med. Chem. Lett. 2022
- https://www.rdkit.org/docs/RDKit_Book.html#chemical-reaction-handling
- M. Hartenfeller et al., A Collection of Robust Organic Synthesis Reactions for In Silico Molecule Design, J. Chem. Inf. Model. 2011, 51, 12, 3093–3098
- https://www.emolecules.com/info/products-building-blocks.html
- C. R. Smith et al., Fragment-Based Discovery of a Small Molecule Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase, J. Med. Chem. 2015, 58, 14,5437-5444
