增强CDPKit的药效团模型

摘要：本文提供了一个Flare Python拓展，根据被选择的原子，创建芳香环药效团特征描述，可用来直接替换CDPKit药效团模型里特征或添加新的特征。本文以SOS1抑制剂8共晶结构（PDB 9MJL）的药效团模型为例，演示了如何通过Flare Extension，根据被选中的6个苯环碳原子创建芳香环特征，用来替换两个疏水特征，并新增一个芳香环特征。

简介

CDPKit提供了基于结构的药效团模型生成方法^1,2，这使得可以非常便利地根据蛋白与配体的结合模式生成药效团模型。然而，在实践中发现有时不能捕捉住关键的芳香药效团特征，或者有时候需要根据自己的见解来添加新芳香药效团特征。

以SOS1抑制剂8的共晶结构PDB 9MJL为例，在Flare Contact分析中，如图1-中与右图所示，三个芳香环（Ar-1、2、3）参与了π-π相互作用；而在CDPKit识别的药效团中，如图1-左所示，Ar-1没有参与相互作用，而Ar-2、3仅参与疏水接触。很明显，CDPKit基于结构的药效团模型不能反映实际相互作用模式，因此有必要根据Flare Contact分析对CDPKit生成的药效团模型进行修正。

图1. SOS1抑制剂8的共晶结构PDB 9MJL的药效团模型。左：CDPKit生成的基于结构的模型；中间与右边：Flare Contact分析。

在CDPKit中，芳香环药效团特征表示为一个圆形的平面。这个平面通过点法式方程来确定，即利用一个点 P（x₀,y₀,z₀）和一个法向量n=（A,B,C）来定义平面。由于手工计算点P的坐标与法向量比较繁琐，因此有必要写一个脚本自动完成。因此本文的主要目的是，演示了如何通过Flare Extension，根据被选中的原子，自动创建芳香环药效团特征，可直接用来替换CDPKit药效团模型里的特征或添加新的特征。

操作步骤

生成基于结构的药效团

将化合物8与SOS1的共晶结构PDB 9MJL下载到Flare，然后用Protein Prep小心地进行结构准备以添加氢原子、优化氢键、消除原子冲突并将最佳质子化状态分配给蛋白质结构。任何截短的蛋白质链被封端作为蛋白质准备的一部分。

准备完毕，将配体从蛋白表单里提取到配体表单，分别将蛋白与配体结构导出为:

9mjl_prot.pdb
9mjl_ligand.sdf

然后，使用CDPKit的python脚本²生成基于结构的药效团模型：

1
2
3

pharm_gen_ia_ph4s.py -r 9mjl_prot.pdb \
      -l 9mjl_ligand.sdf \
      -o 9mjl_ph4.pml

在LigandScout或3Dmol.js里可视化，结果如图1-左所示。注意到，芳香环Ar-1、2、3在这个模型里没有参与芳香相互作用，接下来要手动生成它们的芳香环特征表示。

选中用来定义芳香环特征的原子

在Flare的3D视窗中，按住Shift键，用鼠标左键依次单击用来定义芳香特征的原子，以便选中这些原子，完毕如图2所示。

图2. 选中用来定义芳香环的原子

使用Python拓展生成Ar特征

然后，在Flare的Extensions里，Ligand标签下，点击Create AromaticFeat按钮，如图3所示。

图3. 生成Ar特征的Python拓展

然后会弹出“Define Aromatic Feature”对话框，如图4所示，你可以看到根据选中原子生成的药效团特征。

图4. Define Aromatic Feature

药效团特征以XML格式描述，包含一个plane元素，由定义平面的点与法线组成。点击“Copy to clipboard“，然后可以添加到前面生成的药效团模型文件9mjl_ph4.pml里。

图5. 修正后的药效团模型

依次生成三个芳香环特征。修正后的模型如图5所示，可以看到少了两个疏水特征，而新增加了3个芳香环特征，这个模型与Flare Contact分析的结果一致。其中，芳香环表示为深蓝色圆以及与之垂直的法线，圆的大小通过tolerance来控制。

接下来可以作什么？

虚拟筛选大型化合物库
虚拟筛选片段库

附件

Python脚本create_cdpkit_ar_feats_ext.py可从github仓库下载³，放在cresset/Flare/python-extensions目录，重启Flare。

文献

CDPKit Version 1.2.3. Available at: https://github.com/molinfo-vienna/CDPKit
Generating ligand-receptor interaction pharmacophores.
Available at: https://cdpkit.org/cdpl_python_tutorial/cdpl_python_tutorial.html#generating-ligand-receptor-interaction-pharmacophores
create_cdpkit_ar_feats_ext.py. https://github.com/gkxiao/pyflare-extension

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