摘要:虚拟筛选在某些场合会很复杂:1)当单一药效团模型不足以体现靶点与药物的作用模式时,需要联用几个模型进虚拟筛选并合并结果使得虚拟筛选效率最大化;2)复杂疾病需要采用多靶点的药效团模型进行组合虚拟筛选靶点,希望筛选出能够同时命中多个靶点的先导物;3)实现活性(靶点)分离时希望选择性地命中某(几)个靶点而不命中另外的靶点(比如与hERG抑制剂代表的心脏毒性分离)。Ligandscout支持Boolean运算,通过采用AND、OR与NOT等Boolean运算让上述组合虚拟筛选变得非常简单、易用。

Ligandscout教程--布尔运算符(Boolean operator)

作者:肖高铿
电邮:info@molcalx.com

一. 传统的虚拟筛选流程

药效团是靶点与配体结合模式的抽象,一个靶点常常可以用多套不同的药效团模型来表征。比如,基于配体的药效团模型生成前对训练集做聚类分析、生成子集:每个子集可能就生成不同的药效团模型。不同的配体与同一个靶点结合,常发现显著不同的结合模式,这些不同的结合模式就需要用不同的模型来表征。因此,在虚拟筛选的时候,就有必要用这些不同的模型同时对一个靶点数据库进行虚拟筛选,只要一个化合物能够命中这多个靶点中的任意一个,那么这个化合物就有可能是该靶点的配体。有多少个药效团模型,我们就要运行多少次虚拟筛选,这是一个很繁琐的过程。

大部分的项目是多目标优化项目:我希望筛选出同时与药效团model 1、 model 2都匹配的化合物;还希望不要与代表心脏毒性的hERG模型model 3药效团匹配。实现虚拟筛选过程也是很繁琐:(1)你要先用model1进行虚拟筛选;(2)将(1)命中的化合物再用model 2进行虚拟筛选;(3)将(2)命中的化合物再用model 3进行虚拟筛选,留下model 3没命中的化合物。

所幸的是,Ligandscout支持Boolean运算符and、or与not,可以将多个模型依次筛选的过程用boolean运算符就一次可以搞定。

二. Boolean运算符

Boolean运算符包含三种运算操作:AND,OR与NOT。三者之间的关系如图1所示。
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图1. Boolean运算符AND、OR与NOT

Ligandscout支持药效团模型Boolean运算,计算有多个药效团模型,比如model-1,model-2,可以使用Boolean运算符进行组合虚拟筛选,如表1所示。

表1,Ligandscout的Boolean运算符

运算符 举例 解释
AND model-1 and model-2 model-1与 model-2需同时命中为真
OR model-1 or model-2 model-1与model-2任意之一命中为真
NOT model-1 and (not model-2) model-1命中而model-2不命中为真

三. 应用场景

单一药效团模型不足以体现靶点与药物的作用模式时,需要几个模型来表示,可以使用OR运算符以使得虚拟筛选获得最佳的效果;多靶点药物虚拟筛选,需要用不同药效团模型表示不同的靶点,这些模型之间的关系应该是AND,使得一个化合物同时命中多个药效团模型;在多目标虚拟筛选中,希望化合物具有选择性的命中某(几)个靶点而不命中指定的靶点(比如hERG等心脏毒性靶点),这时可以使用NOT运算。总的来说,Boolean运算符使得Ligandscout支持复杂的多目标虚拟筛选。

四. 操作步骤

  1. 导入药效团模型
  2. 导入多个药效团模型到'Screening'模块,在药效团列表里则会列出导入的药效团模型,见图2。

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    图2. 导入两个药效团,此时在Pharmacophore列表中该药效团1KE6,1KE7并未被选中。

  3. 药效团模型编码
  4. 按住Ctrl键,再用鼠标右键点击需要组合的药效团模型,被选择的模型会新增加一列带花括号的数字,比如{1}、{2},见图3。花括号里的数字1、2分别可用于Boolean计算,代表对应的药效团模型。

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    图3. Ctrl+鼠标右键单击:选择需要组合的药效团模型。

  5. 采用Boolean运算进行虚拟筛选
  6. 在boolean表达区里键入1 or 2,点击Screen按钮进行虚拟筛选,则表示该虚拟筛选要求命中的化合物要么命中模型1,要么命中模型2。

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    图4. 药效团的Boolean运算。

五. 视频教程

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六. 联系我们索要试用版

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