摘要：培训通知：以组蛋白甲基转移酶为例，本课程将采用分子动力学模拟、QM/MM计算、拉伸动力学模拟、伞形采样等方法模拟甲基从辅酶SAM上迁往赖氨酸的历程与计算反应自由能能垒。我们的预计算结果表明，这是一个典型的SN2反应，计算的反应自由能垒与实验值非常接近。
一. 内容简介
生物汽油领域改造酶提高对纤维素的降解效率、环保领域研究酶对塑料分子的降解机理、药物研究领域探讨共价药物的设计以及生物合成领域研究合成的机理等等领域都需要一个强大的模拟工具以正确理解酶与底物的反应机理。为满足各个领域对酶-底物反应机理研究的迫切需求，我们特举办本次培训班。
组蛋白赖氨酸甲基化是染色质结构和基因活性的重要调节机制。Xiao Bing等人1在2003年解释了组蛋白肽、辅酶、人SET7／9的三元复合物（histone lysine methyltransferase SET7/9, HLMT SET7/9）的高分辨率晶体结构，揭示了酶、肽底物和辅酶的结合模式。发现赖氨酸通过将其侧链插入穿过酶的窄通道，连接两个表面与酶的活性部位的辅酶SAM直接接触。为了对甲基化反应机理和产物特异性提供理论上的解释，很多课题组对HLMT SET7/9开展了理论计算。比如Hu Po等人2开展了量子力学/分子力学自由能（QM/MM-FE）计算和分子动力学模拟来研究组蛋白赖氨酸甲基转移酶SET7/9。发现SET7/9催化的甲基转移反应是典型的SN2亲核取代反应。在Hu Po等人的研究中，在MP2（6-31+G*）QM/MM理论水平下计算的平均自由能垒为20.4±1.1kcal/mol，这与从实验反应速率估算的反应自由能垒20.9kcal/mol一致。
在本次培训班，我们以Xiao Bing等人揭示的甲基化转移酶3D结构为基础, 用QM/MM技术在HF/3-21g:AMBER理论水平计算模拟甲基从SAM转移到赖氨酸氨基的过程。通过练习可以掌握：（1）分子动力学模拟；（2）QM/MM计算与拉伸动力学模拟；（3）伞形采样和反应自由能计算。我们已经准备好了全部的计算文件与结果，您在课程期间可以重现我们的计算流程。
图1是本次课程计算获得的过渡态，在课程期间，我们将重现这个计算过程并获得过渡态。
图1. 甲基化反应过渡态
视频是根据计算结果生成的甲基转移过程动画。从动画上看，很明显，甲基化转移是个典型的SN2反应历程。在本课程中，将会学习如何进行该计算模拟。
图2. 甲基化反应历程
在本课程中，为了加快计算速度、确保在3天完成全部计算，我们采用HF/3-21g:AMBER理论水平计算：结合位点采用HF/3-21g计算方法（培训班仅是出于练习、快速看到结果的目的而选用的方法，实际科研请使用更高级的理论化学模型），而其它部分采用AMBER力场模拟。计算的PMF图如下图2所示。我们计算的反应自由能能垒为22kcal/mol (300K), 而文献报道实验值为20.9kcal/mol (310K)，我们的计算值与实验值非常接近。
图3. 甲基化反应自由能
二. 时间与地点
时间：2018年10月26日-28日
地点：广州市天河区龙口东路34号3楼会议室
三. 课程表
| 时间与主题 | 课程内容 |
|---|---|
|
第一天 经典的分子动力学模拟 |
蛋白结构准备 |
| 配体结构准备 | |
| 拓扑结构文件与坐标文件的准备 | |
| 结构优化 | |
| 加热 | |
| 密度优化 | |
| 长时间分子动力学模拟 | |
|
第二天 拉伸动力学模拟 |
QM/MM体系的建立 |
| QM/MM结构优化 | |
| QM/MM分子动力学模拟 | |
|
第三天 伞形采样与反应自由能计算 |
伞形采样 |
| WHAM加权直方图分析计算反应自由能 | |
| 绘制反应自由能曲线 |
培训前准备
- 需要自带电脑，安装Notepad++与putty
- 本课程在Linux系统下进行，如果不能接受Linux，请绕开。
Notepad++: https://notepad-plus-plus.org
putty: https://putty.org
推荐《鸟哥的Linux私房菜》，京东有售：http://item.jd.com/10064429.html
Linux极简教程：http://blog.molcalx.com.cn/2016/05/12/linux-command.html
四、报名与费用
1.报名方式
在线填写报名表
2、费用
| 用户类型 | 费用 |
|---|---|
| 工业/政府 | 10000.00 |
| 教师 | 10000.00 |
| 学生/博士后 | 10000.00 |
早鸟票优惠:7月15日前报名并缴费优惠1000元。
- 价格含税，开具发票
- 费用包含培训资料、上机费用、午餐、茶歇
- 住宿费及交通费自理。
- 请自带电脑，并初步学习一些Linux的知识
3. 汇款
通过银行汇款
户 名：广州市墨灵格信息科技有限公司
账 号：36020 15809 10000 6586
开户行：工商银行广州暨南大学支行
汇款用途：姓名+ QMMM培训班，比如：白展堂-QMMM培训班
汇款用途非常重要，可以帮助我们快速确认汇款人
4. 发票
请向贵单位的财务处索要发票信息：单位抬头、地址、电话、税号；收到汇款后，我们会按照发票信息开具发票并邮寄到收件地址。
5、关于取消参会并退款
在8月1日前提出不参加并要求退款，给予全额退款。确认参会又实际未能出席，不予退款。
6、周边住宿情况
住宿资源丰富，但请提前定房。
五. 文献
(1) Xiao, B.; Jing, C.; Wilson, J. R.; Walker, P. A.; Vasisht, N.; Kelly, G.; Howell, S.; Taylor, I. A.; Blackburn, G. M.; Gamblin, S. J. Structure and Catalytic Mechanism of the Human Histone Methyltransferase SET7/9. Nature 2003, 421 (February), 652–656.
(2) Hu, P.; Zhang, Y. Catalytic Mechanism and Product Specificity of the Histone Lysine Methyltransferase SET7/9: An Ab Initio QM/MM-FE Study with Multiple Initial Structures. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128 (4), 1272–1278.
六. 科研合作
接受QM/MM酶与底物反应模拟计算合作，每年可以承接大约1-5个项目，署名权、知识产权归委托方所有。
七. 联系我们
电话：020-38261356
Tel: 020-38261356
Email: info@molcalx.com
