摘要:本文是对黄牛老师课题组水分子的卤键替换策略的实践,重现了论文中的AK算例:从复合物晶体结构(PDB code: 1LII)出发,用Ligandscout将1092号水分子作为卤键供体生成药效团模型,并进行虚拟筛选。结果发现,虚拟筛选可以将活性分别提高了34、212倍的氯、碘取代的抑制剂命中。这说明了LigandScout可以非常便利实践水分子的卤键替换策略,丰富了先导化合物优化策略。

用卤键替换水分子进行先导化合物结构优化-墨灵格的博客

作者:肖高铿/2019-08-08

Ligandscout来模拟卤键

本文是对黄牛老师课题组水分子的卤键替换策略[1]的实践,重现了论文中的AK算例。以该文AK抑制剂为例,从复合物晶体结构(PDB code: 1LII)出发,用Ligandscout将1092号水分子作为卤键供体生成药效团模型,并进行虚拟筛选。

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Figure 1. AK抑制剂算例:水分子的卤素替换提高了化合物的结合亲和力

下面的视频演示如何用Ligandscout将水分子移到配体一边,并创建卤键药效团元素。同时,将表征糖片段相互作用的feature设为option进行虚拟筛选:目的是富集满足药效团要求、代替原有的母核(Figure 2高亮部分)与蛋白发生卤键相互作用的(片段)分子。

视频1: 演示了如何用Ligandscout的创建一个卤键的药效团元素进行虚拟筛选。注意:出于演示的目的,虚拟筛选用的数据库仅包含3个图1的化合物。

结果发现,虚拟筛选可以将活性分别提高了34、212倍的氯、碘取代的抑制剂命中。这说明了LigandScout可以非常便利实践水分子的卤键替换策略,丰富了先导化合物优化策略。

进行片段虚拟筛选与从头设计

上一步获得的药效团模型可以用来虚拟筛选片段库,以期望发现可以替换Figure 2高亮片段的化合物。

Figure 2. AK抑制剂结构(PDB: 1LII), 被替换的部分用高亮显示

片段库可以来源自ZINC等数据库,也可以来源自深度学习的de novo生成,比如前文《深度学习分子片段生成器及其在药物设计中应用》生成的片段库。在这个例子里,我们就是对深度学习生成的片段库进行虚拟筛选,部分结果如下视频2所示。

视频2: 演示了如何用Ligandscout对深度学习生成片段的虚拟筛选结果,可以看到这些片段与药效团非常匹配,都可以与蛋白发生卤键相互作用,并可用来替换原有的片段。

视频展示了部分片段替换过的化合物,部分结构看上去很合理或者仅需简单修改就可以得到合理的结构。比如Figure 3化合物是根据虚拟筛选命中的片段移植获后全新生成的化合物。该新片段与原型片段的骨架相似(见Figure 3深黄色高亮部分)但不相同。该化合物(1)看上去不错,出现了与蛋白发生卤键相互作用的-Cl;(2)-SCH3基团(见Figure 3亮黄色高亮部分)看上去多余,可以手工删除;(3)片段的N+结构看上去不合理,可以简单地进行修改。

Figure 3. 一个值得进行“修改”的化合物:高亮部分为虚拟筛选命中片段移植过来,与Figure 2的原型化合物比结构不同。其中,亮黄色部分的-Cl是与蛋白发生卤键相互作用,-SCH3则可以进一步进行修饰,比如删除掉;N+原子可以修改为C。

Figure 4对比了1LII晶体结构中的原型化合物(左)、新化合物(中)以及一个已知的卤素取代化合物(右)。观察新化合物,很容易提示我们将N修改为电中性的C:这就获得了右边那个已知AK抑制剂的衍生物。

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Figure 4. 左:1LII的原型化合物与被卤键替换的水分子;中:药效团虚拟筛选深度学习片段库进行基团替换后的化合物;右:一个已知的可以与蛋白发生卤键相互作用的化合物

除了能够获得已知的化合物结构类型之外,还能提供许多新颖的化学结构类型。比如Figure 5所示化合物:该化合物不仅结构类型新颖,而且在形状与化学特征上与蛋白结合位点匹配。

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Figure 5. 新的结构类型

总的来说,对片段的虚拟筛选可以帮助识别与蛋白发生卤键相互作用的新片段;将该新片段替换原有的片段,不仅可以重现已知的卤键相互作用化合物,还可以获得全新、有创意的结构。

总结

得益于Ligandscout的卤键相互作用模拟能力,利用LigandScout的药效团工具可以模拟卤键相互作用,实现水分子的卤键替换虚拟筛选:不仅可以富集具有卤键相互作用的已知抑制剂;还可以通过片段筛选、移植生成全新的具有卤键相互作用的化合物。

文献

  1. Wang, Y.; Fu, Q.; Zhou, Y.; Du, Y.; Huang, N. Replacement of Protein Binding-Site Waters Contributes to Favorable Halogen Bond Interactions. J. Chem. Inf. Model. 2019, 59 (7), 3136–3143. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.9b00128.