ligandscout案例-基于结构的虚拟筛选发现苹果蠹蛾信息素

摘要：信息素对昆虫行为的控制具有非常重要的意义，但信息素的开发是一个费事、费力的研究过程，因此如何高效地筛选信息素具有非常重要的意义。本文分享了刘吉元博士用Ligandscout进行虚拟筛选发现信息素的案例：通过药效团建模、虚拟筛选、基于分子形状的打分、结合亲合力打分等多步过滤后从数据库中富集潜在的苹果蠹蛾性信息素结合蛋白1(Cydia pomonella pheromone binding protein 1， CpomPBP1)配体，最后进行生物活性测试发现4个活性化合物。

文献整理：肖高铿
文献来源：Liu, J., et al. (2016). “Structure-based discovery of potentially active semiochemicals for Cydia pomonella (L.).” Scientific Reports 6: 34600. DOI:10.1038/srep34600

一. 摘要

具有生物活性的信息素开发是一个费事、费力的研究过程，因此如何高效地筛选信息素对昆虫行为的控制具有非常重要的意义。本文通过药效团建模、虚拟筛选、基于分子形状的打分、结合亲合力打分等多步过滤后从数据库中富集潜在的苹果蠹蛾性信息素结合蛋白1(Cydia pomonella pheromone binding protein 1， CpomPBP1)配体。在打分靠前的化合物中，ETrME表现出最佳的CpomPBP1活性。本文还进一步研究了CpomPBP1与ETrME的相互作用模式，不仅揭示了结合模式，而且还揭示了对ETrME结起有利与不利贡献的残基。这些发现为进一步的生物活性信息素的研究与优化奠定了非常有意义的基础。

二. 计算方案

Figure 1: 计算步骤

步骤说明：

生成基于结构的药效团模型

用Ligandscout生成药效图模型，该模型进一步用分子相互作用场(Molecular Interaction Fields, MIFs)进行验证：将MIFs的热点(hot spot)与药效团进行进行比较，发现药效团模型的疏水、氢键受体药效团元素分别与-CH3、-OH探针的MIFs热点匹配的很好，这进一步说明药效图模型可能是正确的。

将生成的药效团模型用于虚拟筛选，从3233个化合物中命中了180个化合物，部分化合物因为质子化状态/互变异构而重复出现，去重，命中133个不同的化合物。
进一步用Gaussian Shape similarity score比较命中化合物与共晶配体的形状形似性，只保留形状相似性打分值大于0.5的化合物,获得31个化合物。
进一步用Binding Affinity score对化合物打分，仅打分值小于-30kcal/mol的化合物保留下来，共18个化合物。

在2016-07-03文《虚拟筛选的假阳性、假阴性产生原因》提到，unfulfilled polar groups是另一个假阳性的主要来源。unfulfilled polar group也就是不当的脱水效应(dehydration)。Binding Affinity score是一种考虑脱水效应的基于结构打分函数用于识别binder与non-binder：根据Reulecke等人(2008)研究，对于类药分子的binder来说，打分值应该优于-25～-35kJ/mol;对于片段binder来说，打分值应该要优于-15～-25kJ/mol。在本研究中，作者将优于-30kJ／mol的化合物保留下进入下一步测试。

注：Ligandscout的Binding Affinity是HYDE Score，因为名称的原因不可叫HYDE score这个名字。

文献：Reulecke, I.; Lange, G.; Albrecht, J.; Klein, R.; Rarey, M. Towards an Integrated Description of Hydrogen Bonding and Dehydration: Decreasing False Positives in Virtual Screening with the HYDE Scoring Function. ChemMedChem 2008, 3 (6), 885–897.