摘要：本视频演示了如何用SPARK进行骨架跃迁与分子生长以突破现有技术或知识产权的限制、获得具有独立知识产权的新化合物。还演示了即将发布的新版SPARK的特性：用基于结构的方法（分子对接方法）进行分子生长。

推进您的药物发现管线系列网络研讨会

SPARK简介

Spark是产生全新、具有多样性结构的强大软件。它使用Cresset的场技术进行分子中关键部位的生物等排体替换，让您在新的化学空间中寻找新的结构。Spark可用来优化先导化合物，并提高你的知识产权位置、或者在保持活性并减少ADME与毒性问题的同时完全转变骨架。

为什么使用SPARK

• 克服化学骨架类型陷阱(Chemotype trap),在新的化学空间中为先导物找到极具创意的新点子
• 通过对骨架替换发现新系列化合物与非显而易见的知识产权
• 从试剂中发现最佳的R基团
• 通过蛋白结合位点中另一个分子的引导，从一个配体出发往新区域生长获得新化合物空间
• 通过蛋白结合位点中另一个分子片段开始,根据蛋白信息进行分子生长（非标配）
• 将同一个结合位点中的两个片段连接起来
• 将两个原子用连接臂连接，获得大环化分子
• 搜索数据库发现可替换配体周围水分子的R-基团

用户友好界面可以便捷从起始分子快捷生成一系列全新的分子，特性分析与打分可帮你选出最具创意的先导化合物并具有您所需的全部性质。

• 对结果进行过滤发现理化性质与生物活性俱佳的结构
• 将结构肩并肩或按骨架聚类可视化分析
• 从真实、文献或尚未被探索的化合物库中搜索片段
• 用试剂或用自己专有的数据库构建数据库
• 将同一个结合位点中的两个片段连接起来
• 将两个原子用连接臂连接，获得大环化分子
• 搜索数据库发现可替换配体周围水分子的R-基团

性能验证

药物化学的优化通常涉对分子的一部分进行替换设计，其目的是在保留化合物活性的同时提高化合物的其他性能。礼来公司科学家们^[1,2]进行了一项回溯性研究：使用多种计算方法从一组随机decoy侧链中识别出活性侧链，从而模仿在实际药物化学项目中可能发生的类似过程。作者比较了Cresset生物等排替换工具SPARK、Schrodinger分子对接软件Glide以及分子对接软件SMINA等方法对侧链进行打分，比较了这些方法将活性侧链从decoy侧链中识别出的性能。不同方法对402个数据集测试后的结果表明：SPARK的性能最佳。

突破现有技术：发现新的IP

文献

1. Baumgartner, M. P.; Evans, D. A. Side Chain Virtual Screening of Matched Molecular Pairs: A PDB-Wide and ChEMBL-Wide Analysis. J. Comput. Aided. Mol. Des. 2020, 34 (9), 953–963. https://doi.org/10.1007/s10822-020-00313-1.
2. 肖高铿. 侧链虚拟筛选：全PDB和ChEMBL数据分析. http://blog.molcalx.com.cn/2020/08/02/lilly-side-chain-vs.html

测试SPARK