用BLAZE虚拟筛选11βHSD-1发现结构多样的先导化合物

摘要：11βHSD-1在关键代谢组织中高度表达，并与控制内脏脂肪沉积有关。我们的客户要求Cresset的咨询团队以天然配体为起点发现结构全新的靶向11βHSD-1的先导化合物。Cresset的咨询服务团队使用Blaze对包含200多万的市售化合物数据库进行场相似性虚拟筛选，交付客户500个结构进行活性测试，结果发现了结构多样的高活性先导化合物。客户以此为基础获得融资进一步开发此类化合物。

作者：J. G. Vinter, T. Cheeseright. Cresset, New Cambridge House, Bassingbourn Road, Litlington, Cambridgeshire, SG8 0SS, UK.
编译：肖高铿 2022-01-02

前言

11βHSD-1在关键代谢组织中高度表达，并与控制内脏脂肪沉积有关。我们的客户要求Cresset的咨询团队以天然配体为起点发现结构全新的靶向11βHSD-1的先导化合物。Cresset的科学家使用 Blaze（前身为 FieldScreen）寻找具有不同化学结构类型的新活性结构。

方法

人们起初认为11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11βHSD-1)主要是一种氧化酶，将皮质醇转化为可的松。然而，人们还发现11βHSD-1在体内还作为可的松的还原酶起作用。这强烈表明11βHSD-1的抑制以及相关活性皮质醇的减少可能在控制肥胖、胰岛素耐受的糖尿病和认知等方面非常重要。

客户想在该领域发现结构全新的先导化合物，但只有天然配体作为起点。在缺乏X-衍射结构生物学数据的情况下，Cresset咨询团队模拟了11βHSD-1与可的松的结合模式。用11βHSD-1的同源模型来指导他们对结合关键部位的理解，推断出配体分子的分子场（图1），并将其表示为结合片段。

图1.可的松，一个天然的11βHSD-1配体。左：2D结构；右：3D结构及其场点。

这个结合片段作为Blaze的输入。Cresset的Blaze使用配体的形状和静电特征来快速地从大型化合物数据库中搜索具有相似特征的分子。使用结合片段的分子场模式，Blaze搜索了一个包含200万个市售的化合物数据库以便找到具有相似场模式的化合物。

结果按与种子结构的场相似性进行排序，并将最佳的500个命中列表提交给客户进行生物活性测试。客户采购了483个化合物，在10uM浓度下测试单点抑制率。具有活性的化合物进一步进行完整的IC₅₀与适当的Ki值测定。结果表明，其中10个化合物的IC₅₀小于10μM，有1个化合物的IC₅₀=470nM，最好的那个化合物其IC₅₀=170nM。图2显示了三个活性最强的化合物，说明了基于场的虚拟筛选可以发现化学类型多样的先导化合物。