摘要：蛋白-DNA/RNA相互作用领域是一个不断扩大的研究领域，其复合物的形成过程及其相关机制为研究人员提供了令人感兴趣的治疗靶点。本文介绍了蛋白-DNA/RNA相互作用作为靶标的特点、重要性与难点。Cresset Discovery团队已经在这个领域积累了很多的经验，可以为你提供专业的药物发现计算服务。

作者：Andy Smith/2022-10-25
编译：肖高铿

蛋白-DNA/RNA相互作用领域是一个不断扩大的研究领域。这些相互作用影响基础过程，因此，相关的蛋白-DNA/RNA形成复合物的过程及其相关机制为研究人员提供了令人感兴趣的治疗靶点。但是，由于这些系统很是复杂且棘手的，传统上研究人员没有足够的工具来解决它们。

Cresset Discovery在交付蛋白-DNA/RNA相互作用的项目方面有着久经考验的记录。我们的专家建模团队使用专业的计算方法和知识来应对这些挑战，并为您的项目交付尽可能好的结果。

蛋白-DNA/RNA复合物的重要性

人们已经证明选择性靶向DNA或RNA很有挑战性，并且DNA结合药物对细胞的作用类似于霰弹枪爆炸，具有多种难以预测的脱靶效应。因此，药物发现的关注点首先转向了蛋白质-蛋白质相互作用，这也带来了自身的缺陷和问题。现在的关注点是蛋白-DNA/RNA复合物的相互作用以及蛋白与DNA/RNA相互作用过程的机制。这得益于越来越多的结构生物学数据，尤其是来快速扩展的Cryo EM领域的数据。

蛋白-DNA/RNA复合物对药物发现的许多领域都很重要，并且对多种疾病类型具有活性。例如，它们是氟喹诺酮类抗生素的靶标，图1显示了配体结合时的嵌入模式，此时配体位于相邻的DNA/RNA碱基对之间。

图1. 5BTC¹晶体结构呈现了氟喹诺酮嵌入到DNA的结合模式

蛋白-DNA/RNA复合物的计算处理

在Cresset Discovery，我们承担了DNA/RNA-蛋白复合物项目众多，从中积累了丰富的经验。我们很清楚地知道，如果不给予足够的小心与敬畏，这类体系将会是多么的棘手。 DNA/RNA磷酸骨架高度带电的性质使之倾向于与沿着相互作用面上蛋白质中相应的赖氨酸和精氨酸残基相匹配，正确归属相互作用特征是第一个挑战。与这些电荷-电荷相互作用搅和在一起的是那些更精细的相互作用，它们进一步地有助于稳定复合物结构。还可能需要添加抗衡金属离子以稳定靠近蛋白质的DNA/RNA骨架以及未与蛋白质完全配位的区域。将与关键水的相互作用考虑在内进一步有助于提高模型的质量。复合物结构的仔细处理使 Cresset Discovery的建模专家能够使用诸如Flare™分子动力学模拟之类更耗时的方法来评估复合物结构的可靠性。

在进行计算配体选择时，自动化方法倾向于得到非类药的高度带电体系，这是因为磷酸骨架与互补的蛋白残基使计算方法分别偏好于具有相应官能团的碱基和酸。在这里，我们的团队应用其药物化学洞察力对结果进行后处理以识别适合的化合物，这些化合物类先导、非高度带电荷且适合进一步的后续研究与开发。

图2. 不同解旋酶结构的不同状态的示例：Bloom syndrome protein (左上), Vibrio cholerae replicative helicase (右上), Octameric Human Twinkle helicase (左下) and ZIKV NS3 helicase (右下).

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Cresset Discovery是药物发现计算建模的真正合作伙伴。我们的专家团队在药物和计算化学以及生物学方面拥有广泛的经验，可以与您一起实现您的项目目标。

需要详细了解我们如何在蛋白质-DNA/RNA相互作用或任何其他项目方面为您提供支持，请联系我们或与我们的团队进行无风险、保密讨论。

文献

1. Blower, T.R., Williamson, B.H., Kerns, R.J., Berger, J.M.; Crystal structure and stability of gyrase-fluoroquinolone cleaved complexes from Mycobacterium tuberculosis, PNAS. 2016, 113 (7), 1706-1713.

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