摘要：全新药物设计软件SPARK发布升级版本10.5，在新版的SPARK里，新的特性包括：1）分子生长；2）片段链接；3）分子内环合；4）结合位点水分子替换；5）基于药效团的约束；6）将新化合物发送给Flare进行基于结构的计算评估等等。

一. 新特性介绍

SPARK是一款从头药物设计软件，最新版本为V10.5，与前一个版本增加了几个重要功能：

1. 分子生长：在同一个结合位点里不同区域的配体引导下生长
2. 分子连接：将两个片段通过连接臂连接起来
3. 分子环化：将分子内的两个原子用连接臂连接起来
4. 水分子的替换：将结合位点里可替换水用片段替换生成结合亲和力更高的化合物
5. 更多的相似性计算策略：Dice, Tanimoto, Tversky相似性计算方法
6. 基于药效团约束的骨架跃迁：除了静电之外，还增加了药效团约束
7. 将结果发送给Forge、Flare等进行下一步计算。
8. 增强了数据库升级功能

1. 新的SPARK向导，增加了几个工作流

如图1所示，新的SPARK向导提供让您方便地进行高级的骨架跃迁，这些向导不仅用户友好、而且经过科学验证。

图1. Forge v10.5的项目向导

2. 配体生长

配体生长（图2）可以从一个起始分子出发向新的空间生长，生长由同一个活性口袋里不同区域的其它配体指引下进行。我们正在准备一个这样的案例与大家分享。

图2. 配体生长与水分子替换

3. 水分子的替换

图2“Water Replacement”可以用来搜索可以替换结晶水分子的基团，这个实验之前已经提供过一个BTK激酶抑制剂的水分子替换案例。现在通过水分子替换的向导，您可以非常方便进行此类实验。

4. 配体连接与环化

虽然“Join Two Ligands” (用来发现可以将同一个结合位点里的两个配体连起来的连接臂）与"Macrocyclization”（将一个分子的两个原子用连接臂连起来使之成环）是新的工作流，但是在过去的几年里我们一直在内部进行测试。完整的案例请参见《用SPARK分子内环化技术设计大环BRD4抑制剂》。图3是该案例的部分结果。

图3. 分子连接与环化

5. 新的数据库升级功能

在进行SPARK搜索时，如果数据库有更新则会有提示信息：绿色表示有更新。这个在使用eMoleules数据库时尤其有用，因为eMolecules试剂数据库大约每月更新。

6. 其它更新

(1) 场与药效团约束

你不仅可以用静电场对SPARK的片段搜索进行约束，还可以用药效团对搜索进行约束。如图4所示，氢键受体的药效团约束可以确保所有的结果在该位置都包含有一个氢键受体。

图4. 场与药效团约束

(2) 更灵活的过滤条件

在SPARK进行数据库搜索时，可以设定灵活的过滤条件：比如SlogP，TPSA等过滤条件来限定结果，使得获得的结构具有理想理化性质空间。

(3) 新的加权功能

对分子进行打分时，用新的函数对特定的场进行加权。

(4) 对分子叠合提供了新的打分方法

支持Tanimoto,DICE, TVERSKY相似性计算方法。

二. 视频

三. 互补软件

1. Forge: 将设计出的分子用Forge或Torch进行分子叠合，以排除构象不合理的分子；
2. Forge/Filed-based QSAR: 将设计出的分子用Forge的QSAR模型预测活性
3. Flare/waterswap: 将设计出的分子用Flare的WaterSwap计算结合自由能，对化合物进行新排序。

图5. 与其它软件的接口

四. 联系我们