摘要：本文介绍了Flare V6.1版本中新增与增强的部分功能。新增并增强了的科学功能和方法包括R-基团分析(RGA)、Hit Expander、3D/2D QSAR建模的多层感知机器学习方法；增强了FEP故障排除工具、分子动力学模拟轨迹分析以及为分子动力学模拟和FEP模拟创建配体自定义参数；还新增屏幕录制增强了Flare高效沟通科学成果的能力。

Flare V6.1新增并增强了科学功能和方法，包括R-基团分析(R-Group Analysis, RGA)、Hit Expander和用于构建QSAR模型的多层感知器机器学习方法。 此版本还扩展了工具可用于自由能微扰 (FEP) 实验故障排除、分子动力学模拟轨迹分析以及为分子动力学模拟和FEP模拟创建配体自定义参数。新增选项可以让您将Flare项目录制为电影或导出视频以重播分子动力学轨迹，进一步增强了Flare高效沟通科学成果的能力。

使用Hit Expander以最少的湿化学支出快速评估并逐步完成从苗头到先导的过程

新增Hit Expander工作流使您能够选择一套修饰策略来对一个起始分子的整体或其子结构进行结构修饰。接着，Hit Expander自动生成所有的结构类似物，评估电荷状态、生成合理的3D构象。 然后，用最小生成树法进行短时Flare FEP计算（图1）、现成的QSAR模型或静电互补™对起始分子的变体进行优先级排序。

图1. Hit Expander工作流

使用R基团分析快速分析具有公共母核的配体系列

Flare中新增的R基团分析(R-group Analysis，RGA) 功能是基于RDKit分解方法。RGA可用于快速分析具有公共母核的配体系列，探索每个R基团位置上的取代模式变化如何影响生物活性以及其他关键物理化学性质。

可以从3D视窗中轻松选择要研究的母核结构（图2，左）。然后，Flare会识别该母核结构所有可能的R基团位置（图2，右）。

图2. 左：轻而易举地从3D视窗中选择用于RGA分析的母核结构。右：RGA分析找到的R-基团。

结果显示在“R-Group Analysis Results”表单中（图 3），表单概述了在每个配体的每个连接点上发现的取代基，以及对应配体的选定性质。

图3. R基团分析结果表单。数据来源于Waaler等人。

RGA结果可以很容易地传输回Flare，用信息丰富的可视化工具来深入了解在单个连接点上（RGA箱体图，图 4，左）或在两个不同的R基团位置上（RGA热图，图 4，右）改变R-基团对关键的配体性质的影响。 通过找到尚未尝试过的最有希望的取代基组合，热图还可用于识别化学探索中的空白区。

图4. RGA箱体图(左）与RGA热图（右）是信息丰富的可视化工具，用于研究RGA结果，理解不同位置取代基变化对关键性质的影响。

增强的QSAR功能使您能够选择最好的分子来于合成

在Flare现有强大且经过充分验证的机器学习方法面板中新增了MLP回归和分类模型（图 5，左）。MLP模型可用于构建活性与ADMET性质的预测性 QSAR 模型，可以使用Cresset 3D描述符模拟叠合过的配体的静电和形状性质或自定义2D和3D描述符。

重新设计的QSAR模型构建面板连接到Column & Activity Editor，可以更轻松地使用自定义描述符，在其中可以轻松选择性质组并将其设置为QSAR描述符以用于模型构建（图 5，右）。

图5. Cresset 3D描述符或从配体表单中选择的2D和自定义3D描述符可用于MLP回归和分类模型（左）的构建，这要归功于与 Columns & Activity Editor（右）的流畅连接。

分子动力学模拟轨迹聚类

轨迹聚类进一步扩展了Flare分子动力学模拟轨迹的工具集。

通过选择不同的方法和选项（图 6，右），可以运行轨迹聚类来分析分子动力学模拟的结果，并将具有相似蛋白构象的帧分组在一起。结果以表格方式显示，并显示每个簇的聚类参数和度量。表底部的统计数据为评估聚类性能提供了有用的信息。

图6. 左图：可以使用不同的方法和选项来执行分子动力学模拟轨迹的聚类。 右图：聚类结果报告在一个表单中，该表单显示了每个类（列标题）的相关指标和聚类统计信息（左下角）。

代表簇的质心帧可以很容易地复制到Flare作为蛋白的构象使用（图7），并在最小化之后用于其他研究，例如系综对接和Flare FEP计算。

图7. 可以复制Cluster中心帧到Flare，在能量最小化后可用于系综对接以及FEP研究。

用新的方法与工具尽快快速的FEP分析

Flare FEP计算新增“非常快速（Very Quick）”方法的选项（图 8，右） ，特点是采用1ns短时长单向模拟，适用于诸如用Hit Expander生成的衍生物之间最多1-2个原子的小转化。与默认的4ns模拟相比，该方法仅产生很小的精度损失，但可以用来对中心先导分子进行各种微小变化的变体分子进行快速的分类与排序，不仅为取代哪些位置可能导致活性的提高提供了极好的指导，而且给出哪些类型的取代对活性有利的指导。

与重叠矩阵一起，新的连接图（Link Plot，图8右）可在Flare FEP网络中连接计算出现问题时可作为分析工具，帮助您决定是否应该使用调整后的计算参数（例如，使用更多的lambda窗口）来重新对某些链接进行计算。

图8. 左图：新增的“Very Quick” FEP计算方法，适用于对小分子修饰进行排序。右图：新增的Link Plot可以与Overlap Matrix联合使用，以研究FEP微扰网络中有问题的链接。

增强了创建自定义力场参数的工作流

准确的力场参数，尤其是扭转参数，对于可靠预测小分子配体和辅助因子热力学性质至关重要。 Flare V6.1新增并增强了选项，用于为配体创建自定义扭转参数以支持分子动力学模拟以及Flare FEP研究。

新引入GFN2-xTB扩展半经验紧束缚方法可用于为带电分子和中性分子快速创建优化的自定义参数。相对于在Flare前一版本中实现的ANI-2x 深度学习QM近似方法，此方法计算速度更快，元素覆盖更广。ANI-2x 依然保留在Flare 中作为为中性分子创建稍微更准确参数的选项，在改进的工作流程中提供了相对于Flare V6的增强结果，但代价是计算时间更长。

通过制作视频来高效地传达您的药物发现项目结果

使用View选项卡中“录制（Record）”按钮可以将Flare 3D视窗、Flare 项目或全屏保存为影片。灵活的配置选项（图 9 - 左）可用于选择每秒的帧数和录制窗口的分辨率。

Dynamics视窗的“导出影片（Export Movie）”按钮（图 9 - 右）可用于导出分子动力学模拟的影片，设置 视频每秒的帧数、录制窗口的分辨率以及重播模拟的速度。

图9. 可以从Flare导出视频，选项灵活，可以控制导出视频的质量

使用Cresset Engine Broker™运行本地和远程计算时增强控制

如果您可以通过Cresset Engine Broker（CEB）访问远程资源集群，则按下“开始（Start）”按钮下拉菜单，让您能够更好地控制计算的运行位置（图 10）。

图10. 配置每个Flare计算的本地与远程计算资源

在此菜单中，可以选择是仅使用本地资源进行计算，还是通过Cresset Engine Broker访问远程资源。 如果您无权访问此内容，请联系我们。

选择“配置资源（Configure Resource）”可让您设置按下“开始”按钮时发生的情况：默认情况下，允许进行本地和远程计算，Flare将选择可用的最佳计算资源。

在Flare V6.1中，增强的开始菜单还可以访问“导出计算（Export Calculation）”选项。可用于对接、构象搜索与叠合（Conf hunt & alignment）、分子动力学模拟（Dynamics）以及Flare FEP计算，此选项导出一个Flare Python脚本，用于pyflare从命令行运行所选实验。

其它的增强与改进

Flare V6.1中其它的增强与改进包括：

• 配体的量子力学电子密度图的计算和显示
• 增强的QM分子静电势图的显示
• 新增在对接和打分实验中自动枚举未定义立体中心配体的立体化学
• 新增根据最大公共子结构或3-5个挑选的原子叠合两个配体
• 新的径向图窗口，多个化合物分别在单独的窗口中显示径向图
• 显示所选性质的箱体图
• 增强3D视窗中原子的标签，提供更改背景颜色和样式的选项，并支持在3D视窗中移动注释到所需位置
• 增强选项用于创建蛋白质分子表面，增加背面表面的透明度并启用多个表面剪辑
• 还有更多的内容，可以在Flare发行说明中探索

灵活的许可与商务模式

Flare具有灵活的许可选项，适合计算化学家、药物化学家和学者。

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