摘要：本文评估了XedeX软件在分子构象搜索中的性能优化。采用OpenEye精心筛选的PDB配体数据集（经清理后含192个配体），比较了XedeX与商业工具Omega的构象生成能力。结果显示，两者整体性能相当：XedeX在精确匹配生物活性构象（RMSD\(<\)0.25Å）时略优（11.6% vs. 9.6%），而Omega在中等RMSD范围（0.75–1.25Å）稍占优势。研究发现，XedeX的性能随分子可旋转键数量增加而显著下降，这与Omega的稳定性形成对比。深入分析揭示，XedeX在特定分子（如1s63）上的失败源于其简化力场（关闭长程静电和吸引性范德华力）忽略了关键分子内相互作用（如阳离子-π作用）。这突显了构象搜索中计算速度与准确性之间的固有权衡，改版的力场虽提升效率，但牺牲了对复杂构象的捕捉能力。
原文：Cresset (May 25th, 2011). Conformation search performance with XedeX. Available at: https://cresset-group.com/science/science-resources/conformation-search-performance-with-xedex
编译：肖高铿
一两年前，我们开展了一些工作，研究XedeX中的各种选项及其最佳值，以优化构象搜索性能。当然，要做到这一点，你需要定义一个度量标准！文献中的普遍共识似乎是，最佳的度量标准（至少在虚拟筛选的背景下）是取一批PDB配体，从一维或二维输入中为其生成构象，然后查看这些构象与生物活性构象的接近程度。但这种方法存在几个问题：
- PDB中充满了精修不当和指定不准确的配体。
- 测试结果对你生成构象的数量非常敏感，尽管以1°为增量的穷举系统搜索必然会找到正确答案，但这种方法并不实用。
- 使用RMSD作为度量标准也存在问题，因为它对分子大小敏感。对于片段分子来说，2.0Å的RMS误差非常糟糕，而对于四肽分子来说，这个误差实际上还算可以接受。
尽管如此，这仍然是目前最好的建议，因此我们采用了这种方法。最初的工作相当冗长复杂，所以我们可能会在后续的文章中详细描述。简而言之，通过调整选项，我们得到了一套新的“默认”设置，其性能明显优于原始设置，因此FieldScreen已升级使用这套新设置。
OpenEye最近发表的一篇论文提出了一个用于此类分析的新数据集，其中蛋白质结构经过精心筛选，以消除将分子与不良参考构象进行比较的问题。因此，我们认为有必要重新审视我们的分析，以确保我们之前没有被有问题的数据集误导！在整理数据集时，我们遇到了一些问题：数据集中有些配体我们认为不合适，因为它们是共价结合的；另外还有一些配体，原作者的结构与我们的解读不同，我们必须查阅原始论文来确定配体的真实结构。解决这些问题后，数据集的大小从197个减少到192个，其中约20个配体与原始数据集相比进行了修改。
总体而言，我们的性能与Omega的性能相当接近：
| Method | RMSD （Å） | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| \(<\)0.25 | \(<\)0.5 | \(<\)0.75 | \(<\)1.0 | \(<\)1.25 | \(<\)1.5 | \(<\)2.0 | |
| Omega(200 confs) | 9.6 | 50 | 71.3 | 83.0 | 87.2 | 92.6 | 96.8 |
| XedeX(200 confs) | 11.6 | 52 | 68.0 | 81.8 | 88.5 | 93.6 | 97.6 |
表格中的数字表示在给定RMSD阈值范围内的正确率百分比——我们将其表示为百分比而非绝对数值，因为XedeX的结果是使用不同随机数种子进行5次重复运行的平均值（这是一种随机方法）。两个程序得出的相对数值很有意思：XedeX在完全正确（RMSD\(<\)0.25）的分子数量上更多，Omega在中等范围表现稍优，而在"错误"区间两端的方法表现大致相当。不过，这些结果需要谨慎看待，因为两组数据集并非完全等效（由于前文提及的问题）。
通过分析XedeX在这个数据集上的表现，我们还发现了一些有趣的现象。首先，找到生物活性构象的几率会随着可旋转键数量的增加而下降：
或者，如果您愿意，可以使用场相似性度量而非RMSD来呈现相同的数据：
你可能会说这并不奇怪，因为分子的可旋转键越多，其构象空间就越大，找到接近生物活性构象的可能性就越低。然而，OpenEye的私下交流显示，这一规律对Omega并不适用。这相当令人惊讶：我能想到的唯一解释是，他们基于规则的算法既有可能严重偏离某些小分子的生物活性构象（如果这些构象的扭转角恰好不在扭转规则数据库中），又可能更准确地获取某些大分子的构象（如果这些大分子的所有扭转角都非常接近扭转角数据库中的值，那么你就有机会几乎精确地生成生物活性构象，而这对随机搜索方法来说要困难得多）。
我们观察的第二个重点是XedeX在哪些分子上表现不佳——即那些RMSD值很高但可旋转键数量较少的分子。其中特别突出的是1s63这个分子，它只有5个可旋转键，但我们只能达到距离生物活性构象约1.45Å的RMSD值。观察其生物活性构象后，问题变得一目了然：
分子通过一个精美的阳离子-π相互作用保持折叠构象。XED力场确实能非常精准地处理阳离子-π相互作用，因此您可能认为这很容易实现。然而，标准XedeX条件使用的是改版的XED力场，其中关闭了长程静电作用和吸引性范德华力（作为溶剂化模型的快速近似），这带来的副作用是忽略了分子内氢键。Omega显然也采用了类似方法，对该分子的RMSD值为1.7Å。如果使用完整力场运行XedeX，则能得到正确结果（RMSD为0.41Å）。这就是使用改版力场需要做出的权衡——对大多数分子能得到更优结果，但对存在分子内氢键的构象就会失效。采用”真正”的溶剂化模型可能解决这个问题，但计算速度会过于缓慢。
