摘要：本文演示了如何用Forge展示结构修饰对分子静电势的影响。

一. 前言

3D-QSAR方法CoMFA采用等值图来展示化合物结构对活性的影响，如图1所示。

图1. CoMFA的等值图 来自：Monique et al. J. Chem. Inf. Model., 2008, 48 (8), pp 1706–1715 DOI: 10.1021/ci8001217

典型的CoMFA等值图的解释如下（来自：Monique et al. J. Chem. Inf. Model., 2008, 48 (8), pp 1706–1715 DOI: 10.1021/ci8001217）：

The CoMFA contour maps for compound NH-DABO 59 (stick model and colored by element). (A) Steric map indicating areas where bulk is predicted to increase (green) or decrease (yellow) potency. (B) Electrostatic map indicating where high electron density (negative charge) (red) and low electron density (positive charge) (blue) regions are expected to increase potency.

根据上述解释，在红色区块处提高电子密度（负电）基团或在蓝色区块处降低电子密度（正电）对活性有利。问题是：引入或修改一个基团等分子的结构修饰对分子静电的影响并不直观或显而易见，尤其是当基团没有形式电荷（比如正电中心或负电中心）存在时。如何方便、直观地分析化合物的结构与静电是药物化学科研人员一直以来的难题。因此，本文的主要目的是: 演示如何借助Forge的静电势差做图功能，来评估基团改变对分子静电势的影响，以便更好的利用3D-QSAR来指导结构的改造。

二. 算例

以两个COX-2抑制剂为例，其差异在于其中一个化合物为CH3O-取代（图2左），另一为F-取代（图2右）。

图2. 两个COX-2抑制剂，其差异在于其中一个化合物为为CH3O-（左），另一为F-取代（右）。

我们现在要回答的问题是：甲氧基替换为F之后，该片断周围静电势如何变化？如果可以解答这个问题，就可以将之与3D-QSAR配合、指导结构的改造。

解决方案：将其中一个化合物设为参比分子（甲氧基取代分子），另一个（F取代分子）叠合上去。分别绘制它们的正、负场表面，再计算静电势差图。

1. 分子叠合与静电势表面的计算

图3. 以其中一个分子为参比，将另一个分子叠合上去，并绘制正、负场表面。

2. 静电势差图的计算

静电势差的计算原理很简单：将化合物A的静电势-化合物B的静电势。再将差值绘制成等值图，就获得个结构的静电势差图。在Forge里，只需点击”Show field surface difference(图4箭头所示按钮)”，就可以展示表面场的差异，如图4所示。

图4. 从表面场差图可以看到将甲氧基用F取代后的静电势变化：红色部分为静电势变大（或更正），蓝色部分为静电势降低（或更负）。

有了图4的静电势差图，很容易就知道结构修饰是否达到预期的目的。从图4表面场差图可以看到将甲氧基用F取代后的静电势变化：红色部分为静电势变大（或更正），蓝色部分为静电势降低（或更负）。

三. 更多的Forge教程

更多Forge教程：http://blog.molcalx.com.cn/tag/forge

四. 试用

试用下载：http://www.cresset-group.com/try-a-free-demo
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