摘要：Cresset的药物发现服务拥有20多年的历史，具有非常丰富的行业经验和可靠的业绩记录。我们的CADD科学家可以与您一起从头开始，为如何加速药物发现提供专家建议和指导，内容提供包括基于结构与基于配体等全方面的药物设计咨询服务。本文介绍了我们如何用虚拟筛选技术帮助Selene Therapeutics发现具有中枢透过性的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂。
作者：Andy Smith, Selma Sapmaz. Cresset, New Cambridge House, Bassingbourn Road, Litlington, Cambridgeshire, SG8 0SS, UK
编译：肖高铿/2022-07-10
二氢乳清酸脱氢酶 (dihydroorotate dehydrogenase，DHODH) 是一种参与几个关键细胞稳态过程的线粒体酶，Selene Therapeutics通过开发DHODH小分子抑制剂开创了针对难治性癫痫的新治疗策略。
Cresset Discovery正在支持Selene使用虚拟筛选技术识别具有中枢神经系统 (CNS) 透过性的DHODH 抑制剂。虚拟筛选是一种非常有价值的计算方法，它能够对可靠供应商可供采购的化学化学空间进行采样，并且比湿高通量筛选 (HTS) 更具成本效益。
我们的工作重点是用预测具有CNS透过性的文献报道的已知活性物质来开发一致的基于配体和基于结构的模型，然后用这些模型识别配体的关键特征，从而识别对活性至关重要的蛋白质区域，从而确定了两种不同的结合模式——其中一种依赖于关键的水介导的相互作用。
图1. 两个作为虚拟筛选模板的配体-配体结合模型
在将这些结果展示给Selene之后，我们得出结论，最好构建两个不同的蛋白质-配体模板作为虚拟筛选的参比分子（图 1）。
利用基于XED场技术的Blaze™对一个包含2300万个市售化合物的库进行虚拟筛选，打分靠前的化合物已经过药性过滤并进行CNS透过性预测以去除不需要的化合物。过滤之后的配体进一步用Lead Finder进行分子对接虚拟筛选与打分排序，以及Cresset的静电互补性打分函数进行评估。最后，Cresset的计算专家用他们的药物化学洞察力与经验进行了最后一轮的人工挑选，选出的化合物进入到下一轮的湿实验室筛选。
更多的Cresset计算化学服务介绍
Cresset不仅提供药物设计软件，而且有专门的团队提供药物发现服务。Cresset在提供药物发现项目方面拥有20年的历史，具有非常丰富的行业经验和可靠的业绩记录。对于您项目，我们的CADD科学家可以与您一起从头开始，为如何加速管线上的资产提供专家建议和指导。提供包括基于结构、基于配体等全方面的药物设计咨询服务。
Cresset采用服务换现金的FTE模式，不会向客户要求任何形式的权益，更多的介绍请访问：Cresset药物发现服务。
