摘要：Ignite是一种新基于配体的虚拟筛选技术，它采用Cresset场技术对给定构象的静电和形状来描述分子，可在组合化学空间中进行快速的3D虚拟筛选。2D指纹相似性虚拟筛选虽然速度快，但打分高的结果难以被实际命中。而分子本质是三维的，使用3D描述符的Ignite不仅具有更可靠的命中率，而且速度相当快，在100CPU上仅需4个小时可完成对100亿化合物的虚拟筛选。

Ignite™简介

Ignite™是一种新技术，可在组合化学空间中实现快速3D虚拟筛选。大型数据库的常规虚拟筛选通常使用比较分子指纹来实现。这使得筛选速度相对较快，但缺点是打分最高的结果难以被实际命中。当然，分子在本质上是三维的，因此使用3D描述符可以得到更可靠的命中率。Ignite 3D描述符使用Cresset场技术[1]——该技术用给定构象的静电和形状来描述分子。

可合成的化学空间非常巨大，通常包含数十亿个分子[2]。这意味着完全枚举的库需要非常大的存储空间和计算资源来搜索。因此，一种更实用的方法是利用大多数化学空间的组合性质，即，将相对较少数量的砌块/片段组合起来以创建更多数量的枚举化合物。Enamine REAL Space就是这样的库，在撰写本文时，它拥有240亿种可能的化合物，这些化合物的可合成概率很高，约为80%。

Ignite算法通过在试剂空间中进行快速的初始筛选，解决了在如此大的空间中搜索的问题。每个虚拟库的试剂都被转换为“类产物”（product-like）的片段，将它们的反应官能团转换为库产物的最小表示。然后针对查询分子筛选这些产物样片段，以确定哪些片段可能具有显著的形状和静电相似性。

对于每个反应，将试剂库的试剂转化为产物样片段

图1. 对于每个反应，将试剂库的试剂转化为产物样片段

只有得分最高的片段被传递到下一阶段，使用Spark™技术将之与来自试剂空间另一半的合成子组合成一个新分子。然后将组合分子与查询分子进行叠合并再次打分，该策略如图2所示。

Ignite使用的片段组合和产物选择过程的示意图

图2. Ignite使用的片段组合和产物选择过程的示意图。

下表比较了Ignite和Blaze™获得的富集因子。Blaze是一种基于配体的 3D虚拟筛选解决方案，可用于枚举空间的虚拟筛选，因此适用于数百万个分子的化合物库。在包含一百万个分子的验证库空间中，我们将使用Blaze检索到的结果与使用更快的Ignite方法获得的结果进行了比较。结果表明，Ignite可以检索高比例的Blaze命中化合物，而仅需筛选总化学空间的一小部分。将Ignite应用于更大的空间会产生更好的性能：在我们的验证合作伙伴Bayer的手中， Ignite可以在100个CPU上不到4小时的时间内完成整个Enamine化合物库（大于100亿分子）的筛选。

表1. 以Blaze结果作为基线的Ignite结果（左）和富集因子（右）

以Blaze结果作为基线的Ignite结果（左）和富集因子（右）

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  7. 交付

文献

  1. Cheeseright, T; Mackey, M; Rose, S; Vinter, A. J; Molecular Field Extrema as Descriptors of Biological Activity: Definition and Validation, J. Chem. Inf. Model. 2006, 46, 2, 665-676. http://dx.doi.org/10.1021/ci050357s
  2. Warr, W. A.; Nicklaus, M. C.; Nicolaou, C. A.; Rarey, M.Exploration of Ultralarge Compound Collections for Drug Discovery, J. Chem. Inf. Model. 2022, 62, 9, 2021-2034. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c00224

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