摘要：Flare FEP在3个GPCR基准测靶标A2A、OX2和P2Y1体系上取得了最先进的性能，进一步验证了其适用于具有挑战性的膜结合蛋白。Flare FEP在膜蛋白这一非常巨大而重要的领域中具有加速药物发现潜力，令人兴奋。
膜蛋白的自由能微扰
自由能微扰法（FEP）是一种计算蛋白质复合物中小分子配体结合自由能（结合亲和力）的可靠且准确的方法，它享有盛誉。在可溶性蛋白质中，科学家预期预测的亲和力与测量的实验亲和力之间的准确度在1 kcal/mol以内。然而，当然，膜蛋白给这种通常非常可靠的方法带来了更多的困难和误差。此类挑战和误差来自：原子位置、结合模式、水位置和配体（膜）复合物的体内构象的不确定性。
最近一项使用Flare FEP对3个GPCR基准靶标进行的研究与Ross, G.等人1的研究结果进行了比较（表1）。这些结果表明，Flare FEP可用于准确预测结合亲和力，预测误差在1.17-0.66 kcal/mol范围内，且链接RMSD较低。Flare FEP提供的结果采用“开箱即用”的方法实现：在使用Flare工具进行仔细的体系准备后，使用默认选项（包括自动添加中间体）运行Flare FEP计算，而无需额外的计算后故障排除。
3个GPCR基准测试结果
表1. Flare FEP的3个GPCR基准测试结果及其与Ross, G.等人1报道的研究结果比较，虚线表示没有可供比较的等效统计结果。
结论
表1比较了Ross等人1发表的数据与最近使用Flare FEP获得的相同3个GPCR基准靶标A2A、OX2和P2Y1的结果。结果表明，Flare FEP在这些体系上取得了最先进的性能，进一步验证了其适用于具有挑战性的膜结合蛋白。在膜蛋白这一非常巨大而重要的领域中具有药物发现潜力，令人兴奋。
请参阅我们地案例研究：膜靶标上的自由能微扰，以及网络研讨会计算脂质/膜界面P2Y1 GPCR复合物上配体的结合亲和力，以了解示例P2Y1中使用的工作流程的更多细节。有关此工作的任何疑问、评论和建议，请随时与我们联系。
有关自由能微扰如何通过分子结合亲和力的计算预测加速药物发现的更多信息，请观看我们最近的网络研讨会。
参考文献
- Ross, G. et al. The maximal and current accuracy of rigorous protein-ligand binding free energy calculations, Communications Chemistry, 2023, doi: 10.1038/s42004-023-01019-9.
相关链接
- 膜蛋白的自由能微扰计算——用Flare FEP精确地计算暴露于脂质与GPCR P2Y1界面上配体的结合亲合力
- 在线会议回放：Calculating ligand binding affinities at the lipid /membrane interface P2Y1 GPCR complex
- 在线会议回放：How FEP can accelerate drug discovery with computational prediction of molecular binding affinities
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