摘要:Torch是Cresset公司专为药物化学家而定制的药物设计软件,可以用来进行化合物的构象搜索、分子叠合、分子形状与静电场比较、SAR(活性悬崖分析)等。本教程演示了如何用Torch进行分子叠合:将一系列化合物叠合到参比化合物上,并评估化合物与参比化合物的之间的形状与静电相似性。

Torch教程--分子叠合

作者:肖高铿
联系:gkxiao@molcalx.com

一. Torch简介

分子叠合在药物设计里是非常重要的工作:3D-QSAR研究需要先叠合分子;产生药效团模型要叠合;比较两个化合物的形状场、静电场、疏水场的相似与差异要先叠合化合物;将化合物叠合到一个蛋白口袋里就产生了结合模式。TorchCresset公司专为药物化学家而定制的药物设计软件,可以用来进行化合物的构象搜索、分子叠合、分子形状与静电场比较、SAR(活性悬崖分析)等。本教程演示了如何用Torch进行分子叠合:将一系列化合物叠合到参比化合物上,您顺便会发现,叠合之后在Torch里可以很方便的比较两个化合物之间的形状场、静电场与疏水场之间相似性与差异性。

二. 场景假设

参比化合物的一个3D结构为:reference.mol2
一个数据库,含有多个化合物:dbase.mol2
目的:将数据库化合物进行构象搜索,然后按形状与静电相似性叠合到参比化合物上。

三. Torch的分子叠合

在Torch里有个途径:一种是使用Molecule Alignment的workflow,可以引导读入参比化合物,读入待叠合化合物,读入受体(可选),自动进行叠合;另一种方法是手工分别读入参比分子、数据库分子进行叠合。在本文中,我们采用了第二种方式。

四. 操作步骤

  1. 导入参比化合物
  2. File>Open File或者在工具栏点Open命令,选择reference.mol2。

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    图1.打开文件菜单/命令

    注:支持常见的格式mol2,sdf,mol,xed,PDB,smi等。如果你对ChemDraw比较熟悉,建议您用ChemDraw画个结构,用Chem3D进行结构优化保存为mol2或SDF,再导入。

    此时会弹出Open Molecule对话框

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    图2. Open Molecule对话框

    Molecule type: 设置为Reference

    Protonation State: 设置为Use Input Protonation State

    File read mode: 设置为默认,Muti-Molecule files

    点击Open按钮,化合物则被导入Torch里,在工具栏点击Save图标,可以保存一个项目,随时可以保存当前的状况以便将来继续利用现在完成的工作。

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    图3. 导入参比化合物后,底部Molecule栏目下Reference栏出现对应的分子,视窗区会展示化合物的结构。

  3. 导入数据库化合物
  4. 同第1步操作,只是将Open Molecule对话框的Molecule type设置为Molecules, 如图4所示。
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    图4. 导入数据库化合物(待叠合的化合物)

  5. 构象搜索与分子叠合
  6. (1) 点击命令align,见图5.

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    图5. align命令

    (2) 构象搜索与叠合

    点击align命令后,弹出Torch Process对话框,将Conformation Hunt设置为Accurate but slow, alignment设置为normal,如图6所示。

    点击Start,开始分子叠合。

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    图6. 构象搜索与分子叠合参数设定

    (3) 叠合方法的选择

    Torch与Forge支持选择叠合方法:基于形状与静电相似的叠合方法;子结构(公共骨架)叠合。还可以调节形状形似性与静电形似性的比例,如图7所示。

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    图7. 分子叠合方法

  7. 结果展示
  8. (1) 可以两两比较化合物之间的形状(图8)、疏水(图9)以及静电(图10)相似性

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    图8. 形状比较

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    图9. 疏水比较

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    图10. 静电比较

    (2) 分子表单展示

    计算结果还以分子表单的方式进行展示,可以看到形状、静电相似性系数,以及常用的计算性质参数,如图11所示。

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    图11. 分子表单

  9. 结果导出
  10. File> Export> Export All
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    图12. 结果导出

    弹出导出选项,按需选择后,点击导出,设置文件名,保存为SDF文件

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    图13. 导出选项

    五. 接下来可以做什么

    1. 活性悬崖分析
    2. 3D-QSAR
    3. 如果参比化合物是活性构象,现在得到的是pose,可以进行结合模式分析
    4. 骨架跃迁,设计全新化合物:改变化合物骨架而保留相似的形状与静电,可以实现绕开化合物专利而保留活性

    六. 相关教程

    如果参比分子的活性构象未知,可以用FieldTemplater预测:http://blog.molcalx.com.cn/2017/06/24/tutorial-fieldtemplater.html

    七. 联系我们,索要试用