摘要：Torch是Cresset公司专为药物化学家而定制的药物设计软件，可以用来进行化合物的构象搜索、分子叠合、分子形状与静电场比较、SAR（活性悬崖分析）等。本教程演示了如何用Torch进行分子叠合：将一系列化合物叠合到参比化合物上，并评估化合物与参比化合物的之间的形状与静电相似性。

Torch教程–分子叠合

作者：肖高铿
联系：gkxiao@molcalx.com

一. Torch简介

分子叠合在药物设计里是非常重要的工作：3D-QSAR研究需要先叠合分子；产生药效团模型要叠合；比较两个化合物的形状场、静电场、疏水场的相似与差异要先叠合化合物；将化合物叠合到一个蛋白口袋里就产生了结合模式。Torch是Cresset公司专为药物化学家而定制的药物设计软件，可以用来进行化合物的构象搜索、分子叠合、分子形状与静电场比较、SAR（活性悬崖分析）等。本教程演示了如何用Torch进行分子叠合：将一系列化合物叠合到参比化合物上，您顺便会发现，叠合之后在Torch里可以很方便的比较两个化合物之间的形状场、静电场与疏水场之间相似性与差异性。

二. 场景假设

参比化合物的一个3D结构为：reference.mol2
一个数据库，含有多个化合物：dbase.mol2
目的：将数据库化合物进行构象搜索，然后按形状与静电相似性叠合到参比化合物上。

三. Torch的分子叠合

在Torch里有个途径：一种是使用Molecule Alignment的workflow，可以引导读入参比化合物，读入待叠合化合物，读入受体（可选），自动进行叠合；另一种方法是手工分别读入参比分子、数据库分子进行叠合。在本文中，我们采用了第二种方式。

四. 操作步骤

  1. 导入参比化合物

    2. File>Open File或者在工具栏点Open命令,选择reference.mol2。

    Torch教程--构象搜索：第一步

    图1.打开文件菜单/命令

    注：支持常见的格式mol2，sdf，mol，xed，PDB,smi等。如果你对ChemDraw比较熟悉，建议您用ChemDraw画个结构，用Chem3D进行结构优化保存为mol2或SDF，再导入。

    此时会弹出Open Molecule对话框

    Torch教程--构象搜索：第二步

    图2. Open Molecule对话框

    Molecule type: 设置为Reference

    Protonation State: 设置为Use Input Protonation State

    File read mode: 设置为默认，Muti-Molecule files

    点击Open按钮,化合物则被导入Torch里，在工具栏点击Save图标，可以保存一个项目，随时可以保存当前的状况以便将来继续利用现在完成的工作。

    Torch教程：参比分子的导入

    图3. 导入参比化合物后，底部Molecule栏目下Reference栏出现对应的分子，视窗区会展示化合物的结构。

  2. 导入数据库化合物

    3. 同第1步操作，只是将Open Molecule对话框的Molecule type设置为Molecules, 如图4所示。
    Torch教程：导入数据库化合物

    图4. 导入数据库化合物（待叠合的化合物）

  3. 构象搜索与分子叠合

    4. (1) 点击命令align，见图5.

    Torch教程：align命令

    图5. align命令

    (2) 构象搜索与叠合

    点击align命令后，弹出Torch Process对话框，将Conformation Hunt设置为Accurate but slow, alignment设置为normal，如图6所示。

    点击Start，开始分子叠合。

    Torch教程：构象搜索与叠合

    图6. 构象搜索与分子叠合参数设定

    (3) 叠合方法的选择

    Torch与Forge支持选择叠合方法：基于形状与静电相似的叠合方法；子结构（公共骨架）叠合。还可以调节形状形似性与静电形似性的比例，如图7所示。

    Torch教程，分子叠合

    图7. 分子叠合方法

  4. 结果展示

    5. (1) 可以两两比较化合物之间的形状（图8）、疏水（图9）以及静电(图10)相似性

    Torch教程：分子形状比较

    图8. 形状比较

    Torch教程：疏水性比较

    图9. 疏水比较

    Torch教程：静电比较

    图10. 静电比较

    (2) 分子表单展示

    计算结果还以分子表单的方式进行展示，可以看到形状、静电相似性系数，以及常用的计算性质参数，如图11所示。

    Torch教程：分子表单

    图11. 分子表单

  5. 结果导出

    6. File> Export> Export All
    Torch教程：导出叠合结果

    图12. 结果导出

    弹出导出选项，按需选择后，点击导出，设置文件名，保存为SDF文件

    Torch教程：叠合结果导出选项

    图13. 导出选项

    五. 接下来可以做什么

    1. 活性悬崖分析
    2. 3D-QSAR
    3. 如果参比化合物是活性构象，现在得到的是pose，可以进行结合模式分析
    4. 骨架跃迁，设计全新化合物：改变化合物骨架而保留相似的形状与静电，可以实现绕开化合物专利而保留活性

    六. 相关教程

    如果参比分子的活性构象未知，可以用FieldTemplater预测：http://blog.molcalx.com.cn/2017/06/24/tutorial-fieldtemplater.html

    七. 联系我们，索要试用