Ligandscout教程-基于药效团的虚拟筛选 - 墨灵格的博客

摘要：Ligandscout教程--基于药效团的虚拟筛选：用一个药效团对一个或多个化合物数据库进行虚拟筛选；用多个药效团对一个或多个化合物数据库进行虚拟筛选；基于片段的虚拟筛选。本教程提供了：如何用数据交换部件将药效团复制到screen perspective，如何建立虚拟筛选数据库，如何绘制ROC曲线进行方法学验证与虚拟筛选。

一. Ligandscout 虚拟筛选简介

Ligandscout支持基于配体(Ligand-based)与基于结构(Structure-based)的方式生成药效团模型。除了药效团识别，Ligandscout还可以用药效团对化合物数据库进行虚拟筛选：

用一个药效团对一个或多个化合物数据库进行虚拟筛选
用多个药效团对一个或多个化合物数据库进行虚拟筛选
基于片段的虚拟筛选：LigandScout的药效团虚拟筛选支持部分匹配，由此可以进行基于药效团的全新设计

Ligandscout在进行虚拟筛选时，化合物数据库需要预先生成低能构象集，在Ligandscout里由iCon来完成；在大规模虚拟筛选前，最好做一个方法学验证，以便确认该方法确实有富集活性化合物的能力；完成方法验证后，就可以开始安心地进行大规模虚拟筛选。

本教程将以CDK2激酶及其抑制剂为例，演示了如何进行：

化合物数据库的准备
方法学验证(ROC曲线绘制)
虚拟筛选

在演示之前，先介绍一下Ligandscout与虚拟筛选相关的图形交互界面。

Screening Perspective：虚拟筛选工作界面

图1, Ligandscout有四个perspective, Screening perspective是Ligandscout进行虚拟筛选的图形交互界面

Ligandscout有四个perspective:Structure-based,Ligand-based,Alignment与Screening Perspective。其中Screening perspective是Ligandscout进行虚拟筛选的图形交互界面。

初始的screening perspective是空的，需要导入药效团与数据库之后才能进行更多的操作，如图2.

图2, Screening Perspective

Screening Perspective常用工具

数据库加载（Load Screen Database）、虚拟筛选(Perform Screening)、ROC曲线绘制(Plot ROC Curve)、生成虚拟筛选用数据库(Create Screen Database)与药效团删除（Delete Pharmacophore）生成几个常用、重要的工具：
Ligandscout教程–基于药效团的虚拟筛选-墨灵格的博客

图3, Screening Perspective的几个重要工具

数据交换部件

数据交换部件可以将药效团或配体复制到其它的perspective里。在Structure-based与Ligand-based perspective里生成的药效团可以通过数据交换小部件复制到Screening perspective用于虚拟筛选（图4）。

图4, 数据交换部件

药效团列表

通过数据交换部件复制到screen perspective的药效团以及直接从Screen perspective打开的预先保存好的药效团会出现药效团列表下，如图5所示。

图5, 药效团列表

通过单击列表上药效团文字部分，可以选中药效团并加上灰色背景，只有被选中的药效团才用于后续的虚拟筛选，没有被选中的药效团被虚拟筛选忽略。如果虚拟筛选需要用到多个药效团，可以按住Shift键，再单击药效团即可。

注意，被选中的药效团会多一列带花括号的数字，该数字可以通过Boolean操作用于多目标虚拟筛选（多个药效团虚拟筛选，见教程：Ligandscout教程--布尔运算符）。比如在Boolean expressing行键入"1 or 2"进行虚拟筛选，意味着如果一个化合物只要与药效团模型1或2匹配则算命中; "1 and 2"意味着化合物必须与模型1、2同时匹配，很适合于多靶点药物发现; 同理，"1 and (not 2)"意味着化合物与模型1匹配而不与模型2匹配，这在分离化合物两种活性的是否特别有用，比如当模型2为一个心脏毒性药效团模型。如果Boolean表达式写错，在该行的右边就会出现红点；表达式正确，则出现绿点。