摘要：Activity Atlas是一种定性构效关系分析方法：研究其静电、形状、疏水性质与活性的函数关系。它用三种分析回答三个基本问题：1) 平均活性分析：活性化合物的公共属性；2）活性悬崖：结构是如何影响活性的？; 3）区域探索分析：哪些区域已经探索到，哪些还没有？此外，新颖性打分还能回答化合物对数据集信息的贡献，这可以帮助你设计更多样的化合物以探索结构-活性关系。比之传统的CoMFA等3D-QSAR提供了更多的可用信息。

一. 前言

Activity Atlas是一种分析结构-活性关系的概率统计方法：一系列叠合好的化合物，研究其静电、形状性质与活性函数关系。Activity Atlas采用贝叶斯法(Bayesian approach）用定性的方式从全局的观点审视数据。计算结果通过Forge的可视化功能呈现出来：帮助您理解静电、疏水、形状特征在3D空间部分对化合物活性的影响。

当预测性的基于场的QSAR模型难以获得的时候，Activity Atlas可以对合理大小的数据集（至少20个化合物）生成定性SAR模型。与3D-QSAR一样，该方法需要对数据集中全部的化合物进行基于3D相似性的分子叠合、对错误叠合以及叠合噪音敏感。Activity Atla执行三种不同的数据分析方法来回答下面的问题：

• 活性化合物具有什么样的公共属性？ → 平均活性(Average of Actives)
• 活性悬崖（Activity cliffs）告诉了我们什么样的SAR信息？ →活性悬崖的总结(Activity Cliff Summary)
• 对于一个新化合物，该分析是否可以增加我们对SAR的理解？→区域探索的分析（Regions explored analysis）

在进行模型计算的时候，Activity Atlas采用概率统计的方式评估分子得到正确叠合的概率，而不是假定打分最高的叠合或最喜欢的那个叠合就是正确的，如Figure 1所示：

Figure 1. 分子叠合正确性的评估

二. Activity Atlas分析流程

建立Activity Atlas模型需对数据集有要求:

1. 化合物的活性值已知，至少覆盖两个数量级区间；
2. 化合物需要叠合好。

整个流程如图2所示：

Figure 2. Activity Atlas的计算流程

三. 开始Activity Atlas分析

每个Activity Atlas计算实际进行了三种类型的分析：

• 平均活性(Average of Actives)
• 活性悬崖(Activity Cliff Summary)
• 区域探索（Regions explored analysis）

为了进行分析，需要先建立一个3D格点的网格，其覆盖了数据集中所有叠合在一起化合物的全部体积空间。网格中的每个格点、数据集中的每个化合物，分别计算每个Activity Atlas分析的差异系数。

为了计算系数，Forge根据数据集中化合物的活性值分布，自动对每个分子都进行了加权。如果分子的活性低于低活性阈值(比如：活性低于6)则视为没有活性；如果分子的活性高于高活性阈值(比如，活性高于8)，该分子则被视为具有完全的活性；如果分子的活性介于低、高阈值之间，则被定义为具有部分活性。每个分子根据活性值给予一个介于0-1之间的线性标度活性权重(比如，如果分子的活性值为7，那么权重为0.5)。

权重还根据数据集中相似性值分布进行计算。如果分子的最高打分叠合相似性低于最低相似性预测(比如，相似性低于0.6),那么该分子的叠合是不可信任的，因此分子权重为0，该分子不再参与后续的分析；如果相似性高于高相似性阈值(比如相似性分值高于0.8)，则该分子的叠合时完全可信赖的，因此给予权重1；如果相似性值在两者之间，则按线性标度给予权重。注意：如果打分最高的叠合低于低相似性阈值，那么完全放弃所有的叠合。

除了对每个分子进行加权外，还根据相似性值对每个分子的多个叠合进行加权。打分最高的叠合权重为1，其他的叠合根据与打分最高的叠合比较分值降低情
况而降低权重。最后，进行一个标准化操作，让权重总和等于1。

比如：

• 一个分子的叠合打分为0.8、0.6、0.5、0.45,在这个情况下，仅使用0.8的叠合，并给予权重1。其它的叠合因为分值低于低的阈值，因此权重为0。
• 一个分子的叠合打分为0.8、0.799、0.798、0.6,在这个情况下，仅使用前三个叠合，每个叠合的权重分别为1/3。
• 如果给一个分子设置了偏好的叠合，则该分子仅利用偏好的叠合，并给该叠合设置权重1。

计算完分子与叠合的权重，取两者的乘积用来决定每个叠合对最终模型的贡献。如果只想让每个分子只用一种叠合，那么需要改变Activity Atlas的默认参数设置。在只使用一种叠合的情况下，每个分子仅利用其打分最高的叠合（或设置的偏好叠合）。这意味着你认为打分最佳的叠合或你偏好的叠合是正确的叠合。

四. 在Forge中获取Activity Atlas建模功能

1. 已经导入训练集与测试集数据，从Process按钮开始

创建Activity Atlas模型，点击主工具栏的"Process"按钮(Figure 3)打开processing对话框，然后再Build Moldel下拉菜单中选择"Activity Atlas"。只有训练集分子用来生成模型，但是训练集与测试的化合物都会被Novelty score打分。

Figure 3. Forge Process按钮与Activity Atlas建模

2.从新建项目开始

还可以以新建项目(File>New Project)的方式从项目导航(New Project Wizard)里选择"Build an Activity Model'，然后再选择'Activity Atlas', 见Figure 4.

Figure 4. 新建一个Activity Atlas项目

五. Activity Atlas模型结果展示

1. 平均活性分析

如Figure 5所示，该模型通过分子数据集中的活性化合物，然后告诉你：平均活性分子长成什么样子？

Figure 5. Activity Atlas的平均活性分析。该分析揭示了活性分子在静电、疏水与形状上分布的共有特征。

2. 活性悬崖分析总结

Figure 6. Activity Atlas的活性悬崖分析总结。该分析揭示了静电、疏水与形状对活性的影响。

3. 区域探索分析

该分析与平均活性分析有点相似，但是并没有把活性考虑进来：主要是为了评估叠合在一起的化合物，我们已经对其研究了哪些区域？以传统的3D-QSAR比如CoMFA为例，CoMFA的等值图提示静电与立体场对活性的影响，但是没有等值图覆盖的区域并不意味着该区域对活性没有影响。没有等值图覆盖可能有两个原因：1）该区域确实对活性不重要或是没有影响；2）训练集化合物在该部分完全一样，目前还没探索过这一区域。区域探索分析就要去区分这两种情况，如Figure 7所示，区域探索分析告诉我们：哪些区域我们已经从静电、形状以及疏水性角度探索其对活性的影响；哪些区域还没有被探索过。这为探索构效关系提供了分子设计的依据，同时也应当是构效关系的重要组成部分，遗漏会给分子设计指导带来错误决策。

Figure 7. Activity Atlas的区域探索分析。该分析揭示了哪些区域已经被我们用静电、疏水与形状探索过，哪些区域没有。

4. 用Activity Atlas模型计算新颖性打分

区域探索分析可以用来给数据集或新设计的化合物进行新颖性打分(见分子表单的Novelty列)：Low、Moderate与Very High。如果化合物的场出现的位置已经被其它多个比如10个分子覆盖，说明这个分子并没有带来新的信息，则新颖性打分值为0，在Novelty列标记为Low;标记为Moderate的分子为数据集带来新的信息；Very High意味着该分子与数据集分子完全不同。

5. 新分子设计与新颖性打分

如果Forge项目里包含有Activity Atlas模型，那么新设计的分子在分子编辑器会显示出新颖性打分值。编辑完分子，点击“Minimize”与“Optimize Alignment”按钮，然后新颖性分类就会展示出来。你因此可以评估相对于训练集化合物新化合物是否代来新的信息。

六. 联系我们，申请试用

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