FLARE V3特性预告：新技术与性能提升

摘要：本文预告了Flare V3的部分新功能与性能改进。自由能微扰(FEP)计算相对结合自由能是该版本的最大亮点，已经用多种数据完成了内部验证。与Schrodinger的FEP+相比性能相当，而优于AMBER/TI；此外，模板对接(Template Docking)改善了同系物分子对接的性能。

最新的Flare版本V3即将发布，这里预告一下部分新功能。

GPU加速的自由能微扰(FEP)

自由能微扰（Free Energy Perturbation,FEP）计算可用来预测同系物的相对结合亲和力变化。在FEP计算中，分子通过非物理（“炼金术”）途径逐渐转变为结构上密切相关的类似物。通过对这些互相转化的终态之间的自由能差（ΔΔG）的计算评估，可以获得与实验值相比约1kcal/mol的预测精度。

Flare V3内置了FEP计算工作流，支持GPU加速计算。它将AMBER Tools，OpenMM，LOMAP，Sire和BioSimSpace等开源工具与Cresset专业、直观特性相结合，为完全自动化的FEP工作流程提供了用户友好的界面（图1）。

Figure 1. Flare V3全自动的FEP工作流

Flare V3中的FEP工作流程已用多种数据集完成内部验证，包括FEP +数据集作为参考基准。初步的结果见表1，FLARE V3的FEP计算结果与Schrodinger的FEP+(Wang et al.)相当，大大地优于AMBER的GPU-TI(Song et al.)。通过Flare图形用户界面和Flare Python API，可以完全控制模拟参数，使您能够探索和设定给定配体集合及其靶蛋白的理想条件。

Table 1. 初步的FEP基准数据测试结果

Data Set	Flare V3/UoE		Wang et al.		Song et al.
Data Set	R	MUE	R	MUE	R	MUE
Thrombin	0.88±0.04	0.35±0.04	0.71±0.24	0.76±0.13	0.76	0.46
TYK2	0.87±0.02	0.60±0.04	0.89±0.07	0.75±0.11	0.57	1.07
PTP1B	0.83±0.04	0.84±0.06	0.80±0.09	0.89±0.12	0.71	1.06
JNK1	0.81±0.02	0.85±0.04	0.85±0.07	0.78±0.12	0.47	1.07
MCL1	0.79±0.02	1.30±0.06	0.77±0.05	1.16±0.10	0.65	1.52
BACE	0.78±0.03	1.08±0.05	0.78±0.07	0.84±0.08	0.43	1.20
p38	0.72±0.04	1.44±0.05	0.78±0.07	0.84±0.08	0.38	1.20
CDK2	0.69±0.09	1.02±0.08	0.48±0.19	0.91±0.12	0.47	0.97

Wang, L.; Wu, Y.; Deng, Y.; Kim, B.; Pierce, L.; Krilov, G.; Lupyan, D.; Robinson, S.; Dahlgren, M. K.; Greenwood, J.; et al. Accurate and Reliable Prediction of Relative Ligand Binding Potency in Prospective Drug Discovery by Way of a Modern Free-Energy Calculation Protocol and Force Field. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137 (7), 2695–2703. https://doi.org/10.1021/ja512751q.
Song, L. F.; Lee, T.-S.; Zhu, C.; York, D. M.; Merz, K. M. Using AMBER18 for Relative Free Energy Calculations. J. Chem. Inf. Model. 2019, 59 (7), 3128–3135. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.9b00105.

Flare V3/FEP采用GPU加速计算，1对分子用1张GTX 1080显卡计算大约需要1天时间。

模板对接(Template Docking)

Lead Finder™（Flare中的对接算法）仅探索配体的两面角空间，因此配体起始的构象可能强烈地影响对接计算的结果。然而，手动控制3D起始构象是一项繁琐的工作，尤其是当大量的配体需要进行对接计算的时侯。

Flare V3中的模板对接（Template Docking）为您提供了一个实际的解决方案，解决了您有已知“模板”配体结合模式时的对接实验，并希望使用此信息来偏置同系物的对接结果。当使用模板对接时，待对接的分子通过子结构与模板配体叠合，并且用叠合过的构象用于对接计算，这通常会得到改善的结果，如图2所示。
Template Docking