摘要:SZMAP是一种水分子位置与稳定性预测软件软件,它采用半连续泊松-波尔兹曼理论来定量绘制配体结合态受体、无配体结合态受体和配体结构的热力学量变图,可以预测特定水分子对配体结合的稳定化或不稳定化效应,还可以识别结合水的位置和哪些位置的水是无序的。理解这些效应有助于先导化合物的优化和药物设计其他方面问题的研究。

一. 水分子的处理非常重要

所有的生物学过程都发生在水环境中,当小分子-大分子相互作用时,水分子起到非常重要的作用,因此必须要正确处理这些水分子。比如,分子对接准备受体结构时,什么样的水要保留做为受体的一部分? 什么样的水要删除?正确的决策非常重要,直接影响了后续工作。

二. SZMAP:分析配体-受体相互作用时水分子的作用

SZMAP是OpenEye应用软件包中的一个模块,是一款水分子位置与稳定性预测软件软件。SZMAP采用显式水分子探针在高介电连续溶剂(high-dielectric continuum solvent)中快速计算分子表面附近溶剂化自由能的大小与分布。我们把这种方式称为半连续模型(semi-continuum model)[1, 2],它可以克服连续模型的缺陷,比如波松-玻尔兹曼方法[3]。采用半连续泊松-波尔兹曼理论来定量绘制配体结合态受体、无配体结合态受体和配体结构的热力学量变图,它可以预测特定水分子对配体结合的稳定化或不稳定化效应,还可以识别结合水的位置和哪些位置的水是无序的。在结合位点,更好地理解这些效应有助于先导化合物的优化和药物设计其他方面问题的研究。比如,在对接研究中,可以分析哪些水分子在对接时应该保留并当成受体的一部分,哪些水是应该被删除掉的。

[1] Tanger, J.C., Pitzer, K.S., J. Phys. Chem. 1989, 93, 4941-4951.
[2] Rashin, A.A., Bukatin, M.A., J. Phys. Chem. 1991, 95, 2942-2944.
[3] Grant, J.A., Pickup, B., Nicholls, A., J. Comp. Chem. 2001, 22, 608-640.

三. 举例

SZMAP | 计算水分子-墨灵格的博客

Figure 1. SZMAP可以告诉你哪些区域是极性有利或极性不利区。以CDK2抑制剂为例,在有利区可以保留水或模拟水的作用、而在不利区可以替换或改善静电作用来实现化合物的优化。

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Figure 2. SZMAP可以预测水分子在结合口袋里的自由能与取向,标注出结合口袋里,哪些地方是极性有利区或不利区,哪些地方是非极性有利区或不利区。通过自能能的变化值、以及着色,可以区分哪些水是关键的水,哪些不是。

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Figure 3,比较Apo, holo, ligand的计算结果,我们发现:高结合亲合力的配体通常有极性基团处于负的自由能区,而非极性基团位于正自能能区。你可以注意到,2Z7K复合物中的这个配体与极性、非极性有利区匹配的非常吻合。通过观察,可以得出配体结合亲合力高、低的原因,甚至得到加以改造的建议。

四. 小结

总的来说,水分子的处理至关重要,需要正确处理。SZMAP可以帮你理解水分子在配体-受体相互作用时起到的作用并作出决策。还可以利用水分子来对化合物进行饥饿哦股优化,还可以与SPAKR结合,对结晶水进行替换

五. 视频介绍

六. 获取试用

获取更多信息,访问openeye网站:http://www.eyesopen.com/SZMAP

获取试用,参见:http://blog.molcalx.com.cn/2017/05/31/openeye-evaluation.html