摘要：本文用腾讯元宝（DeepSeek-R1）对《用3D-QSAR主动学习FEP对药物化学生物等排体进行优先级排序》一文的主动学习方法进行了的范式分析，证明了主动学习是一种成本效益极高的策略：通过将快速的3D-QSAR作为Surrogate（代理模型）与精确的FEP作为Oracle相结合，并通过主动学习循环将它们链接起来，能够用仅占传统方法一小部分（\(<20\%\)）的计算资源，实现远超传统方法的筛选效率和成功率。

前言

本文是对《用3D-QSAR主动学习FEP对药物化学生物等排体进行优先级排序》一文主动学习方法的范式分析，使用腾讯元宝（模型：DeepSeek-R1）自动完成。虽然内容由AI生成，但是我认为内容精辟、合理，因此与大家分享。

提示词

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文档链接：http://blog.molcalx.com.cn/2025/01/05/active-learning-fep-using-3d-qsar.html
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请严格遵循文档内容:
(1) 分析本文主动学习中的 Oracle 与 Surrogate 角色，结合文档中的实际应用场景进行说明; 
(2) 比较主动学习范式与传统范式，说明成本差异。
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结果

注意：以下内容由AI创作，除排版之外，内容未经修改。

好的，我们来严格遵循提供的文档内容，对文中的主动学习范式进行分析。

1. 主动学习中的 Oracle（预言机）与 Surrogate（代理模型）角色分析

在本文描述的主动学习工作流中，Oracle（预言机）和 Surrogate（代理模型）的角色分别由以下两部分承担：

1.1 Oracle (预言机)：Flare FEP (自由能微扰) 计算

角色定义：Oracle 是一个能够提供高精度、高可信度但计算成本昂贵的答案的机制。在主动学习循环中，它用于对代理模型不确定或认为重要的特定数据点进行“查询”，以获取真实标签（在本例中为结合自由能），从而指导模型的进一步训练。

文档中的体现：

• 文档明确指出：“相对结合自由能方法可以提供显著更准确的排序，但是将这些方法应用于所有500个生物等排体建议将会产生相当大的计算成本。” 这确立了 FEP 的高精度和高成本特性。
• 在整个工作流中，FEP 的计算结果被用作训练 3D-QSAR 模型的“真实值”或“黄金标准”数据。例如：“然后利用FEP预测的这30个分子的结合自由能(ΔG)构建了两个3D-QSAR回归模型”。
• 主动学习循环的核心就是由代理模型（3D-QSAR）选择一批分子，然后提交给 Oracle (FEP) 进行计算，并将返回的结果加入训练集以更新代理模型。文中描述了这一过程：“根据共识回归模型挑选了排名前10的配体，并从高斯过程回归模型中选取了表现出最大标准偏差的20个分子…然后…通过相对结合自由能计算确定了这批分子的预测结合自由能”。

1.2 Surrogate (代理模型)：3D-QSAR 模型 (共识模型与高斯过程模型)

角色定义：Surrogate 是一个计算速度快但精度相对较低的近似模型。它用于对大规模未标注数据集进行初步筛选和预测，并评估自身预测的不确定性，从而帮助主动学习算法智能地选择最值得由 Oracle 进行评估的数据点。

文档中的体现：

• 文档提到：“诸如定量构效关系(QSAR)建模之类更为启发式的方法,允许更快的预测,但需要大量的训练数据”。这里突出了 QSAR 的快速但需要数据的特点。而本文采用的 3D-QSAR 因其利用了分子的三维叠合信息，在少量数据下表现出更好的预测性，使其非常适合作为早期主动学习的代理模型。
• 代理模型的核心任务是进行快速预测和不确定性估计：

预测：“这两个模型随后被应用到数据集中剩余的470个分子上”。

不确定性估计：“从高斯过程回归模型中选取了表现出最大标准偏差的20个分子”。选择高不确定性的分子是为了探索化学空间，避免模型陷入局部最优（探索策略）。

• 代理模型的目标是模仿 Oracle 的行为，但以低得多的计算成本。文档通过图3和评估指标（Q², Kendall’s tau）展示了最终训练的 3D-QSAR 模型具有很高的预测能力，能够有效地对分子进行优先级排序。

1.3 小结

在此工作中，Flare FEP 计算扮演了昂贵但精确的 Oracle 角色，而 3D-QSAR 模型则扮演了快速但近似的 Surrogate (代理模型) 角色。两者通过主动学习循环协同工作，由代理模型指导下一步该对哪些分子进行昂贵的 FEP 计算，从而极大地提高了筛选效率。

2. 主动学习范式与传统范式的比较与成本差异

2.1 传统范式

• 方法：传统范式通常指直接对所有候选分子进行实验（如生化检测）或高精度计算（如FEP）。在本文的上下文中，传统范式即指对 Spark 生成的500个生物等排体建议全部进行 FEP 计算。
• 成本：文档多次强调其计算成本非常高——“产生相当大的计算成本”、“算力要求非常高”。这是一种“蛮力”方法，虽然结果全面准确，但资源消耗巨大，时间周期长。
• 结果：最终能得到所有500个分子的精确FEP排名。

2.2 主动学习范式

方法：如文档图1所示，其工作流是迭代和智能化的：

• 初始采样：仅对代理模型认为最重要的一小部分分子（Top 30）进行FEP计算，作为初始训练集。
• 模型训练与预测：用这一小批FEP数据训练3D-QSAR代理模型，并让其预测剩余大量分子的活性和不确定性。
• 智能查询：根据代理模型的预测（高活性预测）和不确定性（高不确定性），选择下一批最有价值的分子（共30个）提交给FEP计算。本文结合了“利用”（选预测好的）和“探索”（选不确定的）策略。
• 迭代循环：将新获得的FEP数据加入训练集，更新并改进代理模型，然后重复步骤2-3。本文进行了两轮主动学习（总共三轮FEP计算）。
• 最终筛选：用最终优化后的代理模型对所有分子排序，并仅对排名最前的少量分子（Top 20）进行最终验证性FEP计算。

成本：主动学习范式大幅减少了调用昂贵 Oracle (FEP) 的次数。

• 总计算量：初始30个 + 主动学习30个 + 最终20个 = 仅对80个分子进行了FEP计算。
• 成本节约：文档明确指出：“本工作流使用的计算时间不到计算所有500个Spark结果FEP数据所需时间的20%”。即计算成本降低了80%以上。

结果与效果：

• 尽管只计算了16%（80/500）的分子，但其效果远超传统“蛮力”方法。
• 富集能力：在最终排名前20的分子中，包含了10个已知活性分子，而原始的Spark相似性排序仅找到4个（图4）。成功率提高了2.5倍。
• 排序能力：ROC曲线下面积（AUC）为0.88，远高于从Spark结果中随机挑选的0.64（图5），表明该方法能非常早且准确地富集活性分子。
• 成功发现了已知的高活性化合物（如Zopolrestat）并验证了其结合模式。

2.3 范式对比总结

结论

最终，本文证明了一种成本效益极高的策略：通过将快速的3D-QSAR作为代理模型与精确的FEP作为Oracle相结合，并通过主动学习循环将它们链接起来，能够用仅占传统方法一小部分（\(<20\%\)）的计算资源，实现远超传统方法的筛选效率和成功率。