摘要：扭转角分析通过监测配体构象扭转角质量以指示哪些扭转角在实验中最为常见来改进新的分子设计。该方法不仅可用于配体的构象和结合模式分析，还可以在配体编辑过程中确定扭转角质量，同时设计新分子。本文详细地介绍了Flare V6中的扭转角分析方法，并演示如何用于设计新分子。
作者：Sofia Bariami/2022-07-26
编译：肖高铿
Flare™ V6 的众多新功能之一是扭转角分析，它可以实时直观地识别有问题的扭转角。扭转角分析通过监测配体构象和结合模式的扭转角质量来促进新的分子设计，以指示哪些扭转角在实验中最为常见。这种方法显著的可用性在于：它不仅可以用于配体的构象和结合模式，还可以在配体编辑过程中确定扭转角质量，同时设计新分子。
该方法的工作原理是根据剑桥结构数据库 (Cambridge Structure Database，CSD) 扭转角的频率分布[1]来对扭转分析中涉及的原子着色。Flare中的扭转角分析基于扭转库方法[2,3]，该方法对CSD等数据库的内容进行分析。分子设计专家已经制定了数百条用SMARTS编码的小分子构象规则，使用交通信号灯着色方案对扭转角进行分类。根据在 CSD发现扭转角的频率，绿色代表高频扭转角，黄色代表中频扭转角，红色代表低频扭转角。
我们用两个种具有公共二氢吲哚母核的蛋白激酶R (PKR) 样内质网激酶 (PERK) 抑制剂来演示这一功能。数据集中的分子为同系物，仅将链接到公共母核的基团呈现出来。在该数据集中，化合物38 (GSK2606414) 是一种高效的选择性PERK抑制剂，与蛋白质结合的共晶结构PDB代码为4G31。
使用Flare的“Pop to 3D”按钮创建化合物1（图 1a）的3D构象。然后对该构象用扭转角分析方法继进行分析，在着色方案的帮助下确定了两个低频扭转角（红色）。这是一个潜在的问题，建议应该编辑分子以产生频次更高的扭转角，并为该配体创建更逼近真实的3D构象。
图1. 左：扭转前的化合物1，低频扭转角为红色； 中：扭转角旋转后的化合物1，之前有问题的扭转角现在为绿色，因为这个角度在CSD中很常见；右：化合物38的晶体结构。它的扭转角与化合物1的旋转后的扭转角角度相似。
这可以使用Flare的编辑平台轻松完成：在旋转键的同时，实时显示能量分布，如下所示。能量分布告诉我们扭转角是位于CSD的低频、中频还是高频区域。
在旋转一个有问题的键之后，可以再次运行扭转角分析方法以确认扭转角确实是高频的（绿色，图 1b）。与共晶配体（图 1c）的比较表明，该扭转确实是结合构象的首选，因为它类似于化合物 38在共晶结构采用的扭转角。
扭转角分析方法还报告了每个配体的高频、中频和低频扭转角的数量，也可用于对构象系综进行分析，还可分析由分子对接和构象搜寻和叠合实验创建的配体构象。
参考文献
- C. R. Groom, I. J. Bruno, M. P. Lightfoot and S. C. Ward, Acta Cryst., 2016, B72, 171-179
- C. Schärfer, T. Schulz-Gasch, H.C. Ehrlich, W. Guba, M. Rarey, M. Stahl, Torsion Angle Preferences in Drug-like Chemical Space: A Comprehensive Guide. J. Med. Chem. 2013, 56, 2016-28.
- W. Guba, A. Meyder, M. Rarey, J. Hert, Torsion Library Reloaded: A New Version of Expert-Derived SMARTS Rules for Assessing Conformations of Small Molecules. J. Chem. Inf. Model, 2016, 56, 1-5.
- J. M. Axten, J. R. Medina, Y. Feng, A. Shu, S. P. Romeril, S. W. Grant, W. H. Hong Li, D. A. Heerding, E. Minthorn, T. Mencken, C. Atkins, Q. Liu, S. Rabindran, R. Kumar, X. Hong, A. Goetz, T.Stanley, J. D. Taylor, S. D. Sigethy, G.H. Tomberlin, A.M. Hassell, K.M. Kahler, L.M. Shewchuk, R. T. Gampe, J. Med. Chem., 2012, 55, 7193-7207
