摘要：深度生成模型已用来进行从头分子设计，能够生成性质理想的化合物。然而，大部分深度生成模型的性质并不包含比如形状、药效团以及与蛋白结合位点的3D互补性等等的3D信息。本文的主要目的汇总最近使用药效团、分子形状、分子对接等3D分子性质作为打分函数的深度学习算例，以供大家参考。

深度学习结构生成算例

肖高铿/2021-07-21

前言

深度生成模型已经被用来进行从头分子设计，能够生成性质理想的化合物。然而，大部分深度生成模型的性质并不包含分子的3D性质。众所周知，比如形状、药效团等以及与蛋白结合位点的3D互补性等等的这些分子3D信息在药物过程设计中非常重要。最近，不少学术与商业公司开发了能够考虑这些3D性质的深度结构生成模型。本文的主要目的汇总最近使用药效团、分子对接以及分子性质作为打分函数的深度学习算例，以供大家参考。

LigandScout与REINVET联用实现药效团作为打分函数进行增强学习结构生成

Yoshimori等人[1,2]以TIE2与DDR1抑制剂的设计为模型体系，实现了深度学习生成药效团理想的化合物。在DDR1算例中，对新颖的化合物进行了合成、生物活性验证。

OpenEye的ROCS与FRED与REINVENT联用进行增强学习结构生成

OpenEye的ROCS是形状技术的行业标准，用来评估分子的形状相似性；FRED是成熟的分子对接软件，可以评估化合物与蛋白结合位点的3D互补性。ROCS与FRED作为打分函数，可以让REINVENT实现基于配体与基于结构的方式进行深度学习训练，生成3D性质理想的化合物。Thomas等人[3]基于REINVENT开发的开源代码MolScore可以与ROCS、FRED联合使用深度增强学习从头分子设计。

MolScore代码实现：https://github.com/MorganCThomas/MolScore

关于REINVENT

REINVENT[4,5]是深度学习从头设计的基础框架，由AZ开发、开源免费。

REINVENT代码实现：https://github.com/MolecularAI/Reinvent

REINVENT 2.0代码实现：https://github.com/MolecularAI/Reinvent

Deep Docking：OpenEye/FRED与深度学习联用实现超大规模虚拟筛选

对代表性化合物先用FRED进行docking计算，获得打分值；接着用深度学习进行训练，获得可以区分打分高、低的深度学习模型；用该深度学习模型对超大规模数据库进行虚拟筛以富集可能docking理想的化合物，然后进入下一轮进行常规的分子对接虚拟筛选，从而实现高效地对超大规模数据库进行分子对接虚拟筛选。Gentile等人[6]用FRED实现的Deep Docking可以胜任此类工作，并在多个靶标上进行了验证。

Deep Docking代码实现：https://github.com/vibudh2209/D2

文献

  1. Yoshimori, A.; Kawasaki, E.; Kanai, C.; Tasaka, T. Strategies for Design of Molecular Structures with a Desired Pharmacophore Using Deep Reinforcement Learning. Chem. Pharm. Bull. 2020, 68 (3):227–233.
  2. Yoshimori, A.; Asawa, Y.; Kawasaki, E.; Tasaka, T.; Matsuda, S.; Sekikawa, T.; Tanabe, S.; Neya, M.; Natsugari, H.; Kanai, C. Design and Synthesis of DDR1 Inhibitors with a Desired Pharmacophore Using Deep Generative Models. ChemMedChem 2021, 16 (6):955–958.
  3. Thomas, M.; Smith, R. T.; O’Boyle, N. M.; de Graaf, C.; Bender, A. Comparison of Structure- and Ligand-Based Scoring Functions for Deep Generative Models: A GPCR Case Study. J. Cheminform. 2021, 13 (1):39.
  4. Olivecrona, M.; Blaschke, T.; Engkvist, O.; Chen, H. Molecular De-Novo Design through Deep Reinforcement Learning. J. Cheminform. 2017, 9 (1):48.
  5. Blaschke, T.; Arús-Pous, J.; Chen, H.; Margreitter, C.; Tyrchan, C.; Engkvist, O.; Papadopoulos, K.; Patronov, A. REINVENT 2.0: An AI Tool for De Novo Drug Design. J. Chem. Inf. Model. 2020, 60 (12):5918–5922.
  6. Gentile, F.; Agrawal, V.; Hsing, M.; Ton, A.-T.; Ban, F.; Norinder, U.; Gleave, M. E.; Cherkasov, A. Deep Docking: A Deep Learning Platform for Augmentation of Structure Based Drug Discovery. ACS Cent. Sci. 2020, 6 (6), 939–949.
  7. Gogineni, T.; Xu, Z.; Punzalan, E.; Jiang, R.; Kammeraad, J.; Tewari, A.; Zimmerman, P. TorsionNet: A Reinforcement Learning Approach to Sequential Conformer Search. arXiv 2020, No. Md, 1–17.

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